Self-Tolerance/Autoimmunity การไม่ตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต่อแอนติเจนของตนเอง

รศ.พญ.ดร.ณัฏฐิยา หิรัญกาญจน ภาควิชาจุลชีววิทยา คณะแพทยศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย และ โรงพยาบาลจุฬาลงกรณ์ สภากาชาดไทย

บทนำ

ในภาวะปกติร่างกายจะไม่มีการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต่อแอนติเจนของตนเอง หรือที่เรียกว่าภาวะ Self-Tolerance ความผิดปกติของการควบคุมระบบภูมิคุ้มกันนี้จะทำให้เกิดภาวะภูมิต้านทานต่อตนเองขึ้นได้ ในบทนี้จะกล่าวถึงกลไกของร่างกายที่รักษาภาวะ Self-Tolerance ไว้ ทฤษฎีต่าง ๆ ที่ทำให้ภาวะ Self-Tolerance เสียไปและก่อให้เกิดภาวะภูมิต้านเนื้อเยื่อของตนเองขึ้น รวมทั้งอธิบายถึงองค์ประกอบและกลไกทางภูมิคุ้มกันที่ก่อให้เกิดพยาธิสภาพในโรคภูมิต้านเนื้อเยื่อของตนเอง

 

1. การไม่ตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต่อแอนติเจนของตนเอง (Self-Tolerance)

ในภาวะปกติร่างกายมีกลไกหลายประการซึ่งมีความซับซ้อนมากที่จะควบคุมระบบภูมิคุ้มกันให้อยู่ในภาวะสมดุล การควบคุมไม่ให้เกิดภูมิคุ้มกันต่อแอนติเจนของตนเองก็เป็นการทำงานที่สำคัญประการหนึ่งของระบบ Immunoregulation เราเรียกภาวะไม่ตอบสนองต่อแอนติเจนของตนเองว่า Self-Tolerance ถ้ากลไกนี้มีความผิดปกติไปจะทำให้เกิดภาวะภูมิต้านทานต่อแอนติเจนตนเอง (Autoimmunity) ขึ้นได้ ถ้าภาวะนี้ก่อให้เกิดพยาธิสภาพจนเป็นอันตรายต่อร่างกายจะเรียกว่าเป็นโรคภูมิต้านเนื้อเยื่อของตนเอง (Autoimmune Disease) จะเห็นว่าความเข้าใจเบื้องต้นถึงระบบการควบคุมการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันในภาวะปกติจึงมีความสำคัญมาก ทั้งเพื่อก่อให้เกิดความเข้าใจถึงพยาธิกำเนิดของโรค รวมทั้งเพื่อใช้ประโยชน์ในการรักษา เช่น การชักนำให้เกิดภาวะ Self-Tolerance กลับคืนมา ในโรคภูมิต้านเนื้อเยื่อของตนเอง หรือการชักนำให้เกิด Acquired-Tolerance ในการรักษาโรคภูมิแพ้ หรือใช้ในการเปลี่ยนถ่ายอวัยวะ เป็นต้น

2. กลไกของ Self-Tolerance ที่สำคัญประกอบด้วย

2.1 Central unresponsiveness หรือ Central tolerance

คือกลไกที่ใช้กำจัดลิมโฟไซต์ที่สามารถทำปฏิกิริยาต่อเนื้อเยื่อตนเองได้ โดยผ่านกระบวนการ Negative selection ซึ่งเกิดขึ้นภายใน Central lymphoid tissues เช่น ในต่อมไทมัส และในไขกระดูก กลไกการทำลายของเซลล์นี้เกิดขึ้นได้ทั้งกับ T และ B lymphocytes โดยเกิดจากการที่เซลล์นั้นถูกทำลายไป (Clonal deletion) หรือในบางกรณีเกิดจากการไม่ตอบสนองต่อแอนติเจน แต่ยังมีเซลล์นั้นปรากฏอยู่ (Clonal unresponsive หรือ Clonal anergy) ปัจจัยที่สำคัญสำหรับกระบวนการ Intrathymic selection ของ T lymphocytes คือโมเลกุลของ Self MHC ที่แสดงออกในต่อมไทมัส โดย T lymphocytes ที่จับกับ Self MHC ด้วย affinity หรือ avidity ที่สูงมาก ๆ จะถูกทำลายไป ส่วนกระบวนการ Negative selection ของ B lymphocytes เกี่ยวข้องกับการจับของ แอนติเจนกับ Membrane IgM หรือ B cells Ig receptor ที่อยู่บนผิวของ B lymphocyte โดยขึ้นกับ affinity, ชนิด และปริมาณของแอนติเจน โดย B cells ที่จับกับ membrane-bound self antigens ที่สามารถ Cross-link B cells Ig receptor ได้ด้วย avidity สูง ๆ จะถูกทำลายไป (Clonal deletion) (รูปที่ 1)

2.2 Peripheral unresponsiveness หรือ Peripheral tolerance

กระบวนการ Peripheral tolerance ประกอบไปด้วยกลไกอีกหลายประการที่ช่วยควบคุมการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน หลังจากที่ลิมโฟไซต์ออกมาจาก Central lymphoid tissues แล้ว

2.2.1 Sequestered antigens

กลไกหนึ่งที่ใช้อธิบายว่าทำไมร่างกายจึงไม่สร้างภูมิต่อเนื้อเยื่อบางชนิดในร่างกาย เกิดขึ้นเนื่องจากการที่แอนติเจนของเนื้อเยื่อตนเองบางชนิดอยู่ในบริเวณที่ไม่ถูกรับรู้ด้วยเซลล์ของระบบภูมิคุ้มกัน ซึ่งมีชื่อเรียกว่า บริเวณอภิสิทธิ์ทางภูมิคุ้มกัน (Immunological Privileged site) โดยมักจะเป็นบริเวณที่ไม่มีเลือดหรือน้ำเหลืองไปเลี้ยงโดยตรง หรือมีสิ่งขวางกั้นอยู่ เช่น Blood brain barrier ทำให้แอนติเจนถูกนำเสนอต่อลิมโฟไซต์ หรือแมคโครฟาจได้ยาก นอกจากนี้จากการศึกษาเกี่ยวกับกระบวนการ Apoptosis พบว่าเนื้อเยื่อในบริเวณเหล่านี้มีการแสดงออกของ Fas ligand (FasL) จำนวนมาก ซึ่งอาจเป็นปัจจัยอีกประการหนึ่งที่ทำให้ T cell ที่สามารถเข้าไปในบริเวณดังกล่าวถูกทำลายด้วยกระบวนการ Apoptosis ผ่าน Fas-FasL ตัวอย่างเนื้อเยื่อที่จัดว่าเป็น Immunological Privileged site ได้แก่ เนื้อสมอง เชื้ออสุจิ และเลนส์ลูกตา เป็นต้น

2.2.2 การขาดสัญญาณที่สมบูรณ์สำหรับกระตุ้น T cells (Lack of complete signal for T cell activation)

ทฤษฎีที่ยอมรับกันมากในการกระตุ้น T helper cell คือทฤษฎี “Two Signals model” ซึ่งกล่าวว่า กระบวนการกระตุ้น T cell ให้ทำงานอย่างสมบูรณ์จะต้องประกอบด้วยปฏิกิริยาที่สำคัญ 2 ชนิด (รูปที่ 2)

นั่นคือ 1. ปฏิกิริยาระหว่าง T cell receptor ที่จะรับรู้ complex ของ antigenic peptide กับ MHC class II molecule บนผิวของ APC โดยขั้นตอนนี้เป็นตัวกำหนดการกระตุ้น T cell ให้มีความจำเพาะต่อทั้งแอนติเจนและ MHC และ 2. ปฏิกิริยาระหว่าง co-stimulatory molecule ต่าง ๆ จากโมเลกุลที่อยู่บนผิวเซลล์ เช่น B7, CD28, CTLA-4 และจากลิมโฟไคน์ที่หลั่งจาก APC เช่น IL-1 และ IL-6 โดยปฏิกิริยาเหล่านี้มีความสำคัญในการเสริมและคงไว้ซึ่งการเชื่อมต่อระหว่างเซลล์เพื่อให้เกิดการกระตุ้นของ T cell อย่างสมบูรณ์ได้ รวมทั้งยังช่วยส่งสัญญาณ (Signal transduction) ที่จำเป็นต่อ T cell อีกด้วย ดังนั้น ในการกระตุ้นให้ T cell ทำงานได้อย่างสมบูรณ์นั้นจะต้องมีส่วนประกอบที่สำคัญดังกล่าวข้างต้นครบถ้วน จึงเห็นได้ว่าเมื่อแอนติเจนถูกนำเสนอบน professional APC เช่น แมคโครฟาจ หรือ dendritic cell ใน Secondary lymphoid organ ซึ่งเป็นบริเวณที่ T cell พบกับแอนติเจน professional APC ซึ่งมีการแสดงออกของ MHC class II และ co-stimulatory molecule ที่ต้องการ ก็จะสามารถกระตุ้นให้เกิดการแบ่งตัวและการทำงานของ T cell ที่สมบูรณ์ได้ ในขณะที่ Autoantigen ซึ่งแสดงออกในอวัยวะอื่นและถูกนำเสนอให้กับ T cell โดยเซลล์ที่ขาดปัจจัยที่สำคัญ เช่น ไม่มีการแสดงออกของ co-stimulatory molecules หรือ MHC molecule จะทำให้เกิดภาวะ T cell anergy หรือ T cell unresponsiveness แทน (รูปที่ 3) ซึ่งเป็นกลไกของ Self-Tolerance ที่สำคัญมากประการหนึ่งที่เกิดขึ้นใน Peripheral tissue นอกจากนี้เนื่องจาก T helper (TH) cell เป็นปัจจัยสำคัญต่อการทำงานของ B และ Cytotoxic T cell ภาวะ Anergy ของ TH cell จึงเป็นตัวกำหนดการทำงานของเซลล์ทั้งสองชนิดนี้ด้วย

2.2.3 Immunoregulatory T cells/Suppressor T cells

เป็นเซลล์ที่มีคุณสมบัติยับยั้งการทำงานของเซลล์ทางภูมิคุ้มกันชนิดอื่น กลไกการทำงานของ Suppressor T cells นี้ยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างชัดเจนในปัจจุบัน แต่เชื่อว่าเกิดจากการหลั่ง TGF-β หรือ IL-10 ซึ่งมีฤทธิ์เป็น Inhibitory cytokine

2.2.4 Idiotypic/Anti-idiotypic network

เกิดจากการสร้างแอนติบอดีต่อส่วน idiotype ของแอนติบอดีจนเกิดเป็นเครือข่ายของปฏิกิริยาระหว่างแอนติเจนกับแอนติบอดีขึ้น ตำแหน่งที่จะจับกับแอนติเจนบน Fab region ของ immunoglobulin molecule หรือที่อยู่บน T cell receptor เรียก "idiotype" ในสภาพปกติ แม้จะไม่มีแอนติเจนเข้าสู่ร่างกาย ร่างกายก็มี idiotype อยู่ในระดับหนึ่ง แต่ถ้ามีแอนติเจนเข้ามาสู่ร่างกายก็จะกระตุ้นให้มี idiotype ชนิดนั้นเพิ่มขึ้น idiotype ที่เพิ่มมากขึ้นจากการที่มีแอนติเจนเข้ามากระตุ้นจะเสมือนหนึ่งเป็นสิ่งแปลกปลอม ถูกรับรู้ได้โดยระบบภูมิคุ้มกันจึงเกิดการสร้างแอนติบอดีต่อ idiotype (Ab1) ขึ้น เรียกว่า anti-idiotype (Ab2), anti-idiotype เองก็เป็นสิ่งแปลกปลอมก็จะกระตุ้นให้เกิด anti-anti-idiotype (Ab3) ตามมาเป็นขั้น ๆ ต่อไปเรื่อย ๆ (รูปที่ 4) "ทฤษฎี idiotype network" นี้ตั้งขึ้นโดย Jerne เป็นอีกกระบวนการหนึ่งที่สำคัญต่อการควบคุมภาวะภูมิคุ้มกันในร่างกาย โดยผ่านปฏิกิริยาระหว่าง idiotype และ anti-idiotype บน immune cells

3. กลไกการเกิดโรคภูมิต้านเนื้อเยื่อของตนเอง

จะเห็นได้ว่าถ้ากระบวนการที่ควบคุมระบบภูมิคุ้มกันต่อแอนติเจนของตนเองในภาวะปกติดังกล่าวข้างต้นมีความผิดปกติไปในขั้นตอนใดขั้นตอนหนึ่งก็จะนำไปสู่การเกิดโรคได้ ในปัจจุบันมีทฤษฎีที่ใช้อธิบายกลไกการเกิดโรคภูมิต้านเนื้อเยื่อของตนเอง ดังนี้

3.1 ความไม่สมบูรณ์ของกระบวนการคัดเลือกลิมโฟไซต์ในบุคคลที่มี MHC บางชนิด

MHC บางชนิดอาจมีความสามารถในกระบวนการ Negative selection ภายในต่อมไทมัสได้ไม่ค่อยดี ทำให้มี Self-reactive T lymphocytes หลุดรอดออกมาจำนวนมาก หรืออาจมีความผิดปกติในขั้นตอนของ Positive selection แล้วทำให้เกิดการคัดเลือก Immunoregulatory cells ที่ไม่สมบูรณ์ ทำให้ไม่สามารถควบคุมระบบภูมิคุ้มกันต่อแอนติเจนของตนเองได้ตามปกติ

3.2 การปล่อย Sequestered antigen

การที่แอนติเจนถูกปลดปล่อยออกมาจาก Immune Privileged site เป็นกลไกหนึ่งที่ทำให้ Self-Tolerance เสียไปได้ สภาวะเช่นนี้สามารถเกิดขึ้นได้เมื่อมีการอักเสบหรือการบาดเจ็บต่อเนื้อเยื่อในบริเวณเหล่านั้น (รูปที่ 5)

3.3 การมีสัญญาณเสริม (co-stimulatory signal) ให้แก่ T cell

ถ้า Self antigen ถูกนำเสนอให้แก่ T cell โดยมี co-stimulatory signal ที่ครบถ้วน ภาวะ Self-Tolerance จะสามารถถูกทำลายไปได้ และอาจก่อให้เกิดการกระตุ้น Autoreactive T cells ให้มีการแบ่งตัวเพิ่มมากขึ้น ซึ่งนำไปสู่พยาธิสภาพต่าง ๆ ได้ตามลำดับ สภาวะเช่นนี้เกิดขึ้นได้จาก

3.3.1 การพบกับ Cross-reacting antigen หรือ Molecular Mimicry เกิดขึ้นเมื่อ T cell ถูกกระตุ้นด้วยแอนติเจนที่มีลักษณะที่คล้ายคลึงกับ Self antigen บางชนิด ซึ่งถูกนำเสนอโดย professional APC ที่มีการแสดงออกของ co-stimulatory signal ครบถ้วน ก็จะทำให้ T cell นั้นรับรู้ Self antigen และก่อให้เกิดโรคได้ต่อไป ในปัจจุบันเราพบส่วนของแอนติเจนจากจุลชีพหลายชนิดที่มีลักษณะคล้ายคลึงกับ Self antigen บางชนิด (Molecular Mimicry) เช่น ความคล้ายคลึงระหว่าง Peptide ของ Myelin basic protein กับ Viral peptides หลายชนิด ได้แก่ measle, influenza, polyoma, adenovirus, poliomyelitis เป็นต้น

3.3.2 ความผิดปกติในการแสดงออกของ MHC molecule บนเนื้อเยื่อในร่างกายจากสภาวะบางอย่าง เช่น ผลจากการกระตุ้นด้วย IFN-γ อาจทำให้ภาวะ Self-Tolerance ต่อแอนติเจนของเนื้อเยื่อนั้น ๆ สูญเสียไปได้

3.4 ความล้มเหลวของระบบการควบคุมภูมิคุ้มกันอื่น ๆ

ภาวะที่ทำให้ระบบที่ควบคุมภาวะภูมิคุ้มกันในร่างกายเสียสมดุลไป ไม่ว่าจะด้วยกลไกใดก็ตาม ก็อาจเป็นปัจจัยที่ทำให้เกิดโรคภูมิต้านเนื้อเยื่อของตนเองได้ ตัวอย่างเช่น

- การไม่มี suppressor activity

- ความผิดปกติใน idiotypic/anti-idiotypic network

- Polyclonal activation of T and B cells

- การรบกวนการสร้างไซโตไคน์

4. องค์ประกอบและกลไกทางภูมิคุ้มกันที่ก่อให้เกิดพยาธิสภาพในโรคภูมิต้านเนื้อเยื่อของตนเอง

สามารถแบ่งอย่างง่าย ๆ ได้เป็น 3 แบบ (รูปที่ 6) นั่นคือ

4.1 Hypersensitivity type II

เกิดเมื่อมี Autoantibody ทำปฏิกิริยากับแอนติเจนของตนเองบนผิวเซลล์ Autoantibody นี้อาจก่อให้เกิดการทำลายของเซลล์นั้น ๆ โดยตรง (Direct tissue damage) จากการกระตุ้นระบบคอมพลีเมนต์ ซึ่งทำให้เซลล์ถูกสลายไปโดยตรง ชิ้นส่วนของคอมพลีเมนต์ยังสามารถชักนำนิวโตรฟิลและแมคโครฟาจมายังบริเวณนั้น เพื่อจับกินเซลล์เป้าหมายด้วยวิธี Phagocytosis หรือจากการปล่อยเอนไซม์ที่มีฤทธิ์ทำลายเซลล์ออกมาจาก Activated phagocytes ต่าง ๆ นั้น Autoantibody ซึ่งมักจะเป็น IgG ยังเป็น Opsonization factor และบางกรณีอาจทำลายเซลล์โดยวิธี ADCC นอกจากนี้ Autoantibody อาจกระตุ้นหรือยับยั้งการทำงานของเซลล์ในร่างกาย (โดยมากเป็นการจับกับ receptor) โดยไม่ได้เกิดจากการทำลายของเซลล์เลยก็ได้

4.2 Hypersensitivity type III

เกิดเมื่อ Autoantibody ทำปฏิกิริยากับ Soluble antigen ที่อยู่ภายในกระแสเลือด หรือใน Intercellular fluid เกิดเป็น Immune Complex ขึ้น โดย Immune Complex ที่มีขนาดพอเหมาะจะไปสะสมตามเนื้อเยื่อต่าง ๆ โดยเฉพาะบริเวณที่มีกระแสเลือดไหลวน (turbulence) หรือบริเวณที่เป็นที่กรองสารต่าง ๆ เช่น บริเวณไต, ข้อ, Choroid plexus เป็นต้น Immune Complex ที่สะสมในเนื้อเยื่อเหล่านี้สามารถก่อให้เกิดพยาธิสภาพได้จากการกระตุ้นระบบคอมพลีเมนต์ และก่อให้เกิดการทำลายของเซลล์ด้วยกลไกเช่นเดียวกับที่อธิบายไว้ในข้อ 1.

4.3 Hypersensitivity type IV (Delayed type hypersensitivity: DTH)

อาจเรียกได้ว่าเป็น Cell-mediated responses โดยมากมักเป็นการทำงานของ CD4+ T lymphocyte ที่จะแบ่งตัวเพิ่มมากขึ้น ภายหลังการรับรู้ Autoantigenic epitope ที่นำเสนออยู่บน HLA class II โมเลกุล CD4+ T lymphocyte เหล่านี้จะหลั่งสารไซโตไคน์หลายชนิด ซึ่งบางชนิดจะสามารถชักนำแมคโครฟาจให้มายังบริเวณที่มีปฏิกิริยา รวมทั้งกระตุ้นแมคโครฟาจให้สามารถทำลายแอนติเจนได้ดียิ่งขึ้น นอกจากนี้ CD4+ T lymphocyte ยังสามารถส่งสัญญาณเพื่อช่วยเหลือการทำงานของ Cytotoxic CD8+ T lymphocyte ที่ทำงานโดยการทำลายเซลล์เป้าหมายได้โดยตรง โดยการรับรู้ Autoantigenic epitope ที่นำเสนอบน HLA class I โมเลกุล

นอกจากนี้เราอาจตรวจพบ Autoantibodies และ Autoreactive lymphocytes ที่เกิดขึ้นภายหลังจากการเกิดโรคบางชนิด เนื่องจากมีการทำลายเนื้อเยื่อและมีการปลดปล่อยของ Self antigen ออกมามากขึ้นได้ เช่น การตรวจพบแอนติบอดีต่อแอนติเจนของหัวใจภายหลังการเกิดโรคกล้ามเนื้อหัวใจตาย (Myocardial Infarction) การพิสูจน์ว่า Autoantibodies และ Autoreactive lymphocytes เป็นสาเหตุของการเกิดโรคหรือไม่ จึงมีความสำคัญมากต่อการวินิจฉัย วิธีสำคัญที่ใช้คือ การพิสูจน์ว่าเซลล์ หรือ Autoantibodies จากผู้ที่เป็นโรคสามารถก่อให้เกิดโรคในสัตว์ทดลองได้หรือไม่ (Adoptive transfer method)

5. Animal models ของโรคภูมิต้านเนื้อเยื่อของตนเอง

ความรู้เกี่ยวกับกลไกการเกิดโรค กลไกทางภูมิคุ้มกันที่ก่อให้เกิดพยาธิสภาพของโรค และการค้นหา Autoantigen ที่เป็นสาเหตุสำคัญของโรคภูมิต้านต่อตนเอง อาศัยการศึกษาจากสัตว์ทดลองเป็นส่วนใหญ่ เราสามารถแบ่ง Animal models เป็น 2 ประเภทใหญ่ ๆ คือ

5.1 Autoimmunity ที่เกิดขึ้นเอง (Spontaneous autoimmunity)

สัตว์ทดลองบางชนิดมีอาการแสดงที่คล้ายคลึงกับโรคภูมิต้านเนื้อเยื่อของตนเองในคน ตัวอย่างเช่น ไก่พันธ์ุ Obese strain พบว่ามีการสร้าง Thyroid autoantibodies หลายชนิด และมีการทำลายของต่อม Thyroid ในลักษณะที่คล้ายกับโรค Hashimoto's thyroiditis ในคน การทดลองโดยการกำจัด B cell (ตัด Bursa of Fabricius ออก) หรือการกำจัด T cell (ตัดต่อมไทมัสออก) พบว่าไก่มีอาการน้อยลง เป็นการพิสูจน์วิธีหนึ่งว่าทั้ง T และ B cells มีความสำคัญต่อการเกิดโรคนี้

5.2 Autoimmunity ที่ถูกชักนำให้เกิด (Experimentally Induced autoimmunity)

นักวิทยาศาสตร์สามารถชักนำให้เกิดโรคในสัตว์ทดลองบางชนิดได้จากการฉีด Autoantigen พร้อมกับ Adjuvant เช่น Complete Freund's Adjuvant (CFA) เช่น การฉีด Thyroglobulin antigen กับ CFA จะสามารถทำให้เกิดโรค Experimental autoimmune thyroiditis (EAT) ได้ โดยพบว่ามีการสร้าง Autoantibodies ต่อ Thyroid antigens รวมทั้งมีการสะสมของลิมโฟไซต์ในต่อมไทรอยด์จำนวนมาก คล้ายกับพยาธิสภาพในโรค Hashimoto's thyroiditis Model ที่สำคัญของการศึกษาโรค Multiple Sclerosis ในคนคือ Experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) โดยถูกชักนำให้เกิดได้จากการฉีด Myelin basic protein (MBP) กับ CFA เข้าไปในหนูบางประเภท โปรดสังเกตว่า EAE ไม่สามารถถูกชักนำให้เกิดขึ้นได้ในหนูทุกชนิด โดยพบว่าปัจจัยทางพันธุกรรมที่กำหนดการเกิดโรคในหนูคือ MHC class II molecules เช่นเดียวกับที่สังเกตพบในคน การทดลองด้วยวิธี Adoptive transfer พบว่าการถ่ายทอด CD4+ T lymphocytes จากสัตว์ที่เป็นโรค EAE ไปยังสัตว์ที่ไม่ได้เป็นโรคสามารถก่อให้เกิดโรค EAE ขึ้นได้ (รูปที่ 7)

 

 

เอกสารอ้างอิง

1. Anderton S, Burkhart C, Metzler B, Wraith D (1999) Mechanisms of central and peripheral T-cell tolerance: lessons from experimental models of multiple sclerosis. Immunol. Rev. 169:123-137.

2. Di Rosa F, Barnaba V (1998) Persisting viruses and chronic inflammation: understanding their relation to autoimmunity. Immunol. Rev. 164:17-27.

3. Dilts SM, Solvason N, Lafferty KJ (1999) The role of CD4 and CD8 T cells in the development of autoimmune diabetes. J. Autoimmun. 13:285-290.

4. Griffith TS, Brunner T, Fletcher SM, Green DR, Ferguson TA (1995) Fas ligand-induced apoptosis as a mechanism of immune privilege. Science 270:1189-1192.

5. Horwitz MS, Sarvetnick N (1999) Viruses, host responses, and autoimmunity. Immunol. Rev. 169:241-253.

6. Janeway, C.A.J. and P. Traver. (1997) Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. Garlan Publishing Inc. New York and London.

7. Janeway, C.A.J. (1996) Autoimmunity. In The Lymphoid system Volume III. Herzenberg L.A., Weir D.M., Blackwell C, editors. Braun-Brumfield, Inc. USA.

8. Kronenberg M (1991) Self-toletance and autoimmunity. Cell. 65:537.

9. Kuby, J. (1994) Immunology. W. H. Freeman and Company, New York.

10. Letterio JJ, Roberts AB (1998) Regulation of immune responses by TGF-beta. Annu. Rev. Immunol. 16:137-161.

11. Nepom, G.T. (1995) Class II antigens and disease susceptibility. Annu. Rev. Med. 46:17.

12. Nepom GT (1991) MHC class-II molecules and autoimmunity. Annu. Rev. Immunol. 9:493-525.

13. Roitt I, Brostoff J, Male D. (1998) Immunology. Mosby, London.

14. Taniguchi M. (1996) Suppression, Cytotoxicity, and Anergy. In The Lymphoid system Volume III. Herzenberg L.A., Weir D.M., Blackwell C, editors. Braun-Brumfield, Inc. USA.

15. Theofilopoulos AN (1995) The basis of autoimmunity, Part I: Mechanisms of aberrant self-recognition. Immunol. Today. 16:90.

16. Theofilopoulos AN (1995) The basis of autoimmunity, Part II: Genetic predisposition. Immunol. Today. 16:150.