Raynaud’s Phenomenon

อ.นพ.สันติ สิลัยรัตน์ คณะแพทยศาสตร์วชิรพยาบาล มหาวิทยาลัยนวมินทราธิราช แปลและเรียบเรียงจาก The New England Journal of Medicine 2016;375:556-65.

            ในปี ค.ศ. 1862 Maurice Raynaud ได้ทำวิทยานิพนธ์ที่อธิบายถึงความผิดปกติที่พบในผู้ป่วยหญิงอายุ 26 ปีรายหนึ่งเอาไว้ว่า “เมื่ออยู่ในอากาศที่เย็นแม้เพียงเล็กน้อย ผู้ป่วยจะสังเกตเห็นว่านิ้วมือของตนเองซีดขาวไม่มีเลือด และรู้สึกชาร่วมด้วย อาการดังนี้มักจะเกิดขึ้นบ่อย ๆ โดยไม่ปรากฏเหตุชัดเจนและมีระยะเวลาไม่แน่นอน จากนั้นจึงค่อย ๆ กลับเป็นปกติอีกครั้งเมื่อมีเลือดไหลเวียนดังเดิม แต่มักจะมีอาการเจ็บปวดร่วมด้วย” ในสมัยนั้นความผิดปกตินี้ถูกเรียกว่า “Raynaud’s disease” และใช้เรียกกันต่อมาเรื่อย ๆ จนกระทั่ง Hutchinson ได้ให้ความเห็นแย้งว่าความผิดปกติดังกล่าวไม่ใช่โรค แต่เป็นอาการที่เกิดขึ้นได้จากโรคต่าง ๆ หลายชนิด จึงมีการเปลี่ยนเป็นคำว่า “Raynaud’s phenomenon” ในเวลาต่อมา

ในปัจจุบันเป็นที่ทราบกันแล้วว่า Raynaud’s phenomenon นั้นเป็นกลุ่มอาการที่เกิดขึ้นได้จากหลายสาเหตุ โดยมีอุบัติการณ์ในกลุ่มประชากรทั่วไปประมาณ 3-5% และแบ่งออกเป็นกลุ่มใหญ่ ๆ ได้ 2 กลุ่มคือ กลุ่มที่ไม่พบความผิดปกติอื่นร่วมด้วย หรือ primary Raynaud’s phenomenon และกลุ่มที่พบสัมพันธ์กับความผิดปกติอื่น หรือ secondary Raynaud’s phenomenon โดยทั้ง 2 โรคนี้มีแนวทางในการรักษาผู้ป่วยคล้ายคลึงกัน แต่ก็มีข้อแตกต่างกันบ้างในบางประการ

ลักษณะทางคลินิกและการวินิจฉัย

            การได้ข้อมูลเกี่ยวกับอาการและการตรวจพบความผิดปกติจากการตรวจร่างกายที่เข้ากันได้มักจะช่วยทำให้การวินิจฉัย Raynaud’s phenomenon ทำได้ไม่ยาก โดยการตรวจพบการเปลี่ยนแปลงของสีผิวที่บริเวณนิ้วจากซีดเป็นสีคล้ำ (pallor to cyanosis) เมื่อสัมผัสกับอุณหภูมิที่เย็นก็สามารถให้การวินิจฉัยภาวะนี้ได้แล้ว ดังนั้น ส่วนสำคัญสำหรับการดูแลผู้ป่วยภาวะนี้จึงเป็นการค้นหาโรคที่เป็นสาเหตุหรือสัมพันธ์กัน ร่วมกับการรักษาเพื่อป้องกันการเกิดภาวะแทรกซ้อนและการสูญเสียคุณภาพชีวิตของผู้ป่วย

Primary Raynaud’s phenomenon ผู้ป่วยในกลุ่มนี้มักจะเริ่มมีอาการตั้งแต่อายุน้อย (ส่วนใหญ่ระหว่าง 15-30 ปี) อาการมักจะเกิดที่บริเวณนิ้วอื่น ๆ ของมือ โดยบริเวณนิ้วหัวแม่มือมักจะยังปกติ เมื่อทำการตรวจบริเวณ nailfold capillaries รวมไปถึงการตรวจค้นหาสาเหตุต่าง ๆ เช่น peripheral vascular disease, digital ischemic injury ก็มักจะไม่พบความผิดปกติ และเมื่อตรวจวัด erythrocyte sedimentation rate หรือ anti-nuclear antibody (ANA) ในผู้ป่วยกลุ่มนี้ก็จะพบว่าปกติหรือมี titer ต่ำ คือไม่เกิน 1:40 (แต่ปัจจุบันถือว่าไม่จำเป็นต้องทำการตรวจเพื่อยืนยันการวินิจฉัย) จากการสำรวจทางระบาดวิทยาของโรคพบว่า ผู้ป่วยประมาณ 30-50% จะมีญาติใกล้ชิด (first-degree relative) ที่เป็นโรคนี้เช่นเดียวกัน ซึ่งแสดงให้เห็นว่าปัจจัยในแง่ของพันธุกรรมที่ปัจจุบันยังไม่ทราบแน่ชัดเข้ามามีส่วนเกี่ยวข้องกับการเกิดโรคนี้ด้วย

Secondary Raynaud’s phenomenon ผู้ป่วยบางรายที่มีโรคเริ่มต้นเป็นโรคอื่นอาจมีอาการและอาการแสดงเริ่มต้นด้วย Raynaud’s phenomenon ได้ โรคที่มักพบเป็นสาเหตุของอาการในกลุ่มนี้เป็นกลุ่ม connective tissue diseases โดยเฉพาะอย่างยิ่งโรค systemic sclerosis (scleroderma) ซึ่งจากการศึกษาหนึ่งพบว่า จากจำนวนผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยเบื้องต้นว่าเป็น primary Raynaud’s phenomenon ทั้งสิ้น 3,029 คน มีผู้ป่วยถึง 37.2% ที่พบในภายหลังว่าเป็นโรคในกลุ่ม connective tissue diseases โดยมีการศึกษาเพิ่มเติมเกี่ยวกับปัจจัยที่จะช่วยทำนายการมีโรคที่เป็นสาเหตุ พบว่าผู้ป่วยที่เริ่มมีอาการในช่วงอยู่ใกล้ 40 ปี มีอาการเกิดขึ้นบ่อย และการตรวจพบว่ามีความผิดปกติที่บริเวณ capillaries ของ nailfold บ่งชี้ว่ามีแนวโน้มจะเป็น secondary Raynaud’s phenomenon จาก connective tissue diseases โดยเฉพาะอย่างยิ่ง scleroderma ตรงกันข้ามหากตรวจไม่พบความผิดปกติของ nailfold capillaries ร่วมกับไม่พบมี specific antibodies สำหรับในโรค scleroderma ผู้ป่วยเหล่านี้มีโอกาสเกิดเป็นโรค scleroderma น้อยมากคือ ราวร้อยละ 2

โรคในกลุ่ม connective tissue diseases อื่น ๆ ที่ทำให้เกิดความผิดปกติที่บริเวณ nailfold ได้แก่ dermatomyositis, systemic lupus erythematosus, Sjögren’s syndrome, mixed connective tissue disease และ undifferentiated connective-tissue disease เป็นต้น ซึ่งการตรวจด้วยวิธี capillaroscopy จะมีส่วนช่วยอย่างมากในการแยกโรค primary และ secondary Raynaud’s phenomenon ออกจากกัน โดยอาจพบลักษณะผิดปกติต่าง ๆ ได้แก่ การมีหลอดเลือดฝอยโป่งพองและคดเคี้ยวกว่าปกติ มีเลือดออก หรือหายไป เป็นต้น

กลไกการเกิดโรค

            Raynaud’s phenomenon เป็นโรคที่เกี่ยวข้องกับการไหลเวียนเลือดในหลอดเลือดแดงไปยังผิวหนังบางส่วนของร่างกายโดยเฉพาะ ได้แก่ นิ้วมือ นิ้วเท้า ปลายจมูก และหู เนื่องจากผิวหนังในบริเวณเหล่านี้มีโครงสร้างและการทำงานที่สร้างกันอย่างจำเพาะเพื่อการควบคุมอุณหภูมิของร่างกาย (thermoregulation) กล่าวคือ มีการเชื่อมต่อระหว่างหลอดเลือดแดงและหลอดเลือดดำเป็นเครือข่าย (arteriovenous anastomoses) รวมถึงระบบประสาท sympathetic nerves อย่างหนาแน่น เมื่อร่างกายสัมผัสกับอุณหภูมิที่เย็นลงจะมีการกระตุ้นระบบประสาทผ่านมายังตัวรับ α2-adrenoceptors ที่อยู่ในกล้ามเนื้อเรียบรอบหลอดเลือด ทำให้หลอดเลือดเกิดการหดตัว (vasoconstriction) เพื่อรักษาความร้อนของร่างกายให้คงที่

ในภาวะปกติแม้จะมีการหดตัวของหลอดเลือดรวมถึงการเปลี่ยนแปลงของการไหลเวียนเลือดมาก การไหลเวียนเลือดในระดับหลอดเลือดฝอย (capillaries) ก็มักจะยังคงทำให้ชั้นผิวหนังยังมีเลือดมาเลี้ยงอยู่ตลอดเวลา เนื่องจากเซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือด (endothelial cells) จะสร้างสารที่กระตุ้นการขยายหลอดเลือด เช่น nitric oxide และ prostacyclin ขึ้นมาในระหว่างที่เกิด vasoconstriction ทำให้ใน capillaries ยังสามารถมีเลือดเข้ามาไหลเวียนได้เป็นปกติ

            ในผู้ป่วยที่มี Raynaud’s phenomenon จะมีการเปลี่ยนแปลงทางสรีรวิทยาที่สำคัญ 2 ส่วนคือ 1. มีการกระตุ้นให้เกิด vasoconstriction ของหลอดเลือดใน arteriovenous anastomoses ผ่านทางเส้นประสาท sympathetic nerves เพิ่มขึ้นมากผิดปกติ และ 2. เกิดความผิดปกติของการทำงานของ endothelial cells ซึ่งความผิดปกติดังกล่าวนี้จะพบได้ในกรณีที่เป็น secondary Raynaud’s phenomenon โดยเฉพาะอย่างยิ่งจากโรค scleroderma ความผิดปกติที่เกิดขึ้นใน endothelial cells มีผลทำให้การสร้างสารที่ช่วยในการขยายหลอดเลือดต่าง ๆ เช่น nitric oxide และ prostacyclin ลดลง ในขณะเดียวกันก็มีการสร้างและการทำงานของสารที่กระตุ้นการหดตัวของหลอดเลือด (vasoconstrictor) เช่น endothelin-1 และสารกระตุ้นการอักเสบและการแข็งตัวของเลือดเพิ่มมากขึ้น จึงมีผลทำให้หลอดเลือด capillaries มีการตีบแคบลงได้มากจนทำให้การไหลเวียนเลือดไปยังผิวหนังลดลงอย่างมาก และเกิดการตายของเนื้อเยื่อและเกิดเป็นแผลในเวลาต่อมา

แนวทางทั่วไปในการดูแลผู้ป่วย

            ผู้ป่วย Raynaud’s phenomenon จำนวนมากมักจะไม่ได้มาพบแพทย์เนื่องจากอาการที่เกิดขึ้นมักจะไม่รุนแรง หรือมีอาการอยู่เพียงชั่วคราวจึงไม่สร้างผลกระทบกับคุณภาพชีวิตมากนัก อย่างไรก็ตาม สำหรับผู้ป่วยที่เป็น secondary Raynaud’s phenomenon ผลกระทบต่อคุณภาพชีวิตในด้านต่าง ๆ จะชัดเจนมาก ดังนั้น การให้การรักษาสำหรับผู้ป่วยเหล่านี้จึงมักจะเป็นสิ่งจำเป็น ปัจจุบันวิธีการที่ถูกนำมาใช้ในการรักษา Raynaud’s phenomenon ที่นอกเหนือไปจากการใช้ยาแล้วก็มีอยู่หลายวิธี ได้แก่ การใช้ biofeedback, การควบคุมอารมณ์และความเครียด (stress management), การฝังเข็ม (acupuncture), การรักษาด้วยเลเซอร์ (laser therapy) และสมุนไพรชนิดต่าง ๆ

            สำหรับการรักษาขั้นต้น การหลีกเลี่ยงการสัมผัสกับความเย็นยังเป็นการรักษาที่ได้ผลดีสำหรับผู้ป่วย Raynaud’s phenomenon ไม่ว่าจะเป็นจากสาเหตุใด ๆ จึงถือเป็นการรักษาหลักที่ควรทำในผู้ป่วยทุกราย ซึ่งการให้ความรู้อย่างถูกต้องและให้คำอธิบายที่ชัดเจนเกี่ยวกับการดูแลตนเองและการรักษามีส่วนช่วยอย่างมากสำหรับผู้ป่วยในแง่ของการลดความวิตกกังวล และช่วยทำให้เกิดความมั่นใจในการดูแลรักษามากขึ้น
            การเพิ่มความอบอุ่นสามารถทำได้ทั้งแบบเฉพาะที่และทั้งร่างกาย ได้แก่ การสวมเสื้อผ้า ถุงมือ และหมวก เป็นต้น รวมไปถึงการพยายามหลีกเลี่ยงการเปลี่ยนแปลงอุณหภูมิอย่างรวดเร็ว เช่น เข้าไปในห้องที่มีการปรับอากาศอย่างทันที หรือบริเวณที่มีลมแรงหรือเย็น เป็นต้น การสวมถุงมือ ถูมือ แช่น้ำอุ่น หรือใช้ครีมนวดมือต่าง ๆ ก็สามารถช่วยทำให้การกลับเป็นซ้ำน้อยลง หรือช่วยทำให้อาการที่เกิดขึ้นหายเร็วขึ้น ส่วนการรักษาเสริมอื่น ๆ ที่มีส่วนช่วย ได้แก่ การสังเกตและหลีกเลี่ยงปัจจัยที่กระตุ้นให้เกิดอาการ การสูบบุหรี่ การใช้ยาบางชนิดที่มีฤทธิ์เป็น sympathomimetic drugs ยาที่ใช้ในการรักษาโรคสมาธิสั้น (attention-deficit-hyperactivity disorders) หรือยาที่ใช้ในการรักษาอาการปวดศีรษะไมเกรน เป็นต้น สำหรับยาและอาหารอื่น ๆ เช่น estrogen, caffeine, non-selective beta-blockers นั้น ปัจจุบันยังไม่มีหลักฐานเพียงพอว่าจะเป็นตัวกระตุ้นให้เกิดอาการในผู้ป่วยได้ จึงยังไม่ได้จำเป็นต้องหลีกเลี่ยงในผู้ป่วยกลุ่มนี้

การใช้ยาสำหรับการรักษา Raynaud’s phenomenon

            ในด้านของการใช้ยาเพื่อรักษาภาวะ Raynaud’s phenomenon นั้น ปัจจุบันยังมีการศึกษาที่เป็น clinical trials ไม่มากนักและยังจำเป็นต้องมีข้อมูลเพิ่มเติมต่อไป อย่างไรก็ตาม การใช้ยาเพื่อการรักษาอาการของโรคยังเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับผู้ป่วยหลายราย โดยเฉพาะในรายที่ใช้การรักษาแบบที่ไม่ใช้ยา (non-pharmacologic approaches) แล้วยังไม่ได้ผลตามต้องการ ยาที่มีข้อมูลทางคลินิกและมีใช้ในเวชปฏิบัติสำหรับการรักษาอาการของ Raynaud’s phenomenon ดังตารางที่ 1

สำหรับผู้ป่วยที่เป็น secondary Raynaud’s phenomenon ยากลุ่มเริ่มต้นที่แนะนำให้ใช้ ได้แก่ ยาในกลุ่ม long-acting dihydropyridine calcium channel blockers เช่น amlopidine, felodipine, sustained-release nifedipine, ยาในกลุ่ม phosphodiesterase type 5 (PDE-5) inhibitors หรือ synthetic prostacyclin analogue ได้แก่ iloprost เป็นต้น โดยเริ่มในขนาดต่ำ ๆ แล้วค่อย ๆ ปรับเพิ่มตามอาการจนถึงขนาดสูงสุดที่ให้ได้ ส่วนยาอื่น ๆ อาจนำมาพิจารณาใช้ในกรณีที่ใช้ยาในกลุ่มข้างต้นแล้วไม่ได้ผลหรือมีข้อห้ามของการใช้ยา       

ในผู้ป่วยบางราย การใช้ยาหลายชนิดร่วมกันสามารถช่วยทำให้การรักษาและควบคุมอาการของ Raynaud’s phenomenon ได้ดีกว่าการใช้ยาเดี่ยว ๆ ตัวอย่างเช่น การใช้ยาในกลุ่ม phosphodiesterase type 5 (PDE-5) inhibitors, topical nitrates, selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), α1-adrenoceptor antagonist, pentoxifylline และ angiotensin II-receptor blockers (ARBs) เป็นต้น

            สำหรับในกลุ่มผู้ป่วยที่มีอาการมากและไม่ค่อยตอบสนองต่อการรักษา การใช้ยาในปัจจุบันที่ได้รับความนิยมมากที่สุด ได้แก่ ยา nitric oxide ซึ่งในปัจจุบันมีอยู่หลายรูปแบบ ได้แก่ แผ่นแปะ (patches) ครีม เจล หรือแบบ ointment โดย nitric oxide มีผลทำให้เกิดการขยายตัวของหลอดเลือดผ่านทางการกระตุ้น guanylate cyclase และการเพิ่มขึ้นของ cyclic guanosine monophosphate (GMP) ร่วมกับการใช้ยาในกลุ่ม PDE-5 inhibitors

            ในกรณีที่ผู้ป่วยได้รับการรักษาด้วยยาอย่างเต็มที่แล้วแต่ไม่ตอบสนองต่อการรักษา หรือเกิดมีการขาดเลือดที่บริเวณนิ้วหรือเป็นแผลเรื้อรัง การรักษาด้วยการผ่าตัด เช่น sympathectomy ของเส้นประสาทที่บริเวณนิ้วอาจเป็นทางเลือกหนึ่งที่สามารถทำได้ แม้ว่าในปัจจุบันข้อมูลเกี่ยวกับประสิทธิภาพและการตอบสนองต่อการรักษาจะยังมีความแตกต่างกันค่อนข้างมากสำหรับในผู้ป่วยแต่ละราย ส่วนการรักษาอื่น เช่น การซ่อมแซมหลอดเลือดหรือแก้ไขหลอดเลือดที่อุดตันนั้น ในปัจจุบันยังไม่ได้มีการนำมาใช้กันมากนัก

การรักษาใหม่ ๆ สำหรับผู้ป่วย Raynaud’s phenomenon

            เนื่องจากการดูแลให้มีเลือดและสารอาหารต่าง ๆ สามารถหล่อเลี้ยงที่บริเวณผิวหนังและนิ้วเป็นเป้าหมายที่สำคัญมากสำหรับการดูแลผู้ป่วย Raynaud’s phenomenon โดยเฉพาะในกลุ่มที่เป็น secondary type ดังนั้น นอกเหนือจากการใช้ยาในกลุ่ม vasodilators ที่จะช่วยทำให้รักษาการไหลเวียนเลือดมายังผิวหนังและนิ้วให้เพียงพอแล้ว ยังอาจมีการรักษาที่มุ่งเป้าหมายไปที่การทำงานของ endothelium ซึ่งมักจะมีความผิดปกติเกิดขึ้นในผู้ป่วยกลุ่มนี้ ซึ่งกล่าวข้างต้นแล้วว่า ในกรณีที่เกิด endothelial dysfunction จะมีการสร้างสารกระตุ้นการหดตัวของหลอดเลือด เช่น endothelin-1 เพิ่มมากขึ้น ดังนั้น ยาบางชนิดที่มีฤทธิ์ยับยั้งสาร endothelin-1 จึงอาจมีส่วนช่วยรักษาการไหลเวียนเลือดในบริเวณผิวหนังและนิ้วได้ ซึ่งจากการศึกษาพบว่า ยา bosentan ซึ่งเป็นยาในกลุ่ม endothelin-1 ETA และ ETB receptor antagonist แม้ว่าจะไม่สามารถเพิ่มอัตราการไหลเวียนเลือดได้ แต่ก็มีผลช่วยลดอัตราการเกิดแผลที่บริเวณผิวหนังและนิ้วในผู้ป่วยโรค scleroderma ได้ ในปัจจุบันประเทศในแถบยุโรปจึงได้มีการอนุมัติให้ใช้ยา bosentan ในผู้ป่วยโรค scleroderma ที่มีแผลบริเวณผิวหนังและนิ้วอย่างเรื้อรังได้

            ยาในกลุ่ม statins ซึ่งมีคุณสมบัติช่วยป้องกันความผิดปกติของหลอดเลือดก็เป็นยาชนิดหนึ่งที่คาดว่าน่าจะมีการนำมาใช้ในการรักษาภาวะ endothelial dysfunction เนื่องจากพบมีคุณสมบัติเพิ่มการสร้างสาร nitric oxide, ลดการสร้างสาร endothelin-1 และช่วยป้องกันการทำลายของชั้น endothelial monolayer ได้ โดยมีกลไกการออกฤทธิ์ในการยับยั้ง Rho และ Rho kinase signaling และจากข้อมูลการศึกษาเบื้องต้นก็พบว่ายานี้มีประโยชน์ในกลุ่มผู้ป่วย scleroderma ในแง่ของการลดความรุนแรงของอาการ การเกิดแผลที่นิ้ว และช่วยทำให้สามารถใช้มือและนิ้วได้ดีขึ้น

            ในผู้ป่วยที่มีการอักเสบของหลอดเลือด เช่น vasculitis ซึ่งอาจทำให้หลอดเลือดมีการตีบเพิ่มมากขึ้น การใช้ยา anti-inflammatory หรือ immunosuppressive agent อาจช่วยทำให้ความรุนแรงของโรคและการอักเสบลดลงได้ อย่างไรก็ตาม ข้อมูลการศึกษาที่ผ่านมาพบว่า ยาในกลุ่มนี้ไม่ได้มีผลโดยตรงในการเปลี่ยนแปลงการดำเนินโรค Raynaud’s phenomenon

            สำหรับยาอื่น ๆ ที่มีการนำมาใช้เพื่อการรักษา secondary Raynaud’s phenomenon ได้แก่ ยาในกลุ่ม guanylate cyclase stimulator, botulinum toxin และยาในกลุ่ม antithrombotic agents เช่น aspirin, dipyridamole, anticoagulants และ thrombolytic therapy อย่างไรก็ตาม ข้อมูลการศึกษาเกี่ยวกับผลดีในการใช้ยาเหล่านี้ในผู้ป่วย Raynaud’s phenomenon ยังไม่ชัดเจนมากนัก และยังจำเป็นต้องรอคอยการศึกษาเพิ่มเติมต่อไป

สรุป

            Raynaud’s phenomenon เป็นความผิดปกติของหลอดเลือดที่มีอยู่ 2 ชนิดคือ primary และ secondary Raynaud’s phenomenon หากไม่มี หรือมีสาเหตุ ตามลำดับ ลักษณะอาการแสดงที่สำคัญคือ มีการหดตัวของหลอดเลือดที่บางส่วนของร่างกาย เช่น นิ้วมือ นิ้วเท้า ปลายจมูก และใบหู ที่มากกว่าปกติ และมีความผิดปกติของการทำงานของ endothelial cells ทำให้การไหลเวียนเลือดไปที่ผิวหนังและนิ้วลดลงจนอาจเกิดการตายและเป็นแผลเรื้อรังได้ การวินิจฉัยโรคนี้ส่วนมากอาศัยลักษณะทางคลินิกเป็นหลัก ร่วมกับการสืบค้นหาสาเหตุที่ทำให้เกิด secondary Raynaud’s phenomenon เพื่อพิจารณาให้การรักษาที่สาเหตุ การรักษาหลักสำหรับโรคนี้เป็นการหลีกเลี่ยงการสัมผัสกับความเย็นและปัจจัยกระตุ้นอื่น ๆ ที่ทำให้เกิดการหดตัวของหลอดเลือด ยาที่อาจพิจารณานำมาใช้ในการรักษา ได้แก่ ยาในกลุ่ม calcium channel blockers, topical nitrates, PDE-5 inhibitors และ prostacyclin analogues เป็นต้น ซึ่งอาจพิจารณาเลือกใช้หลายชนิดร่วมกันได้หากยังให้ผลการรักษาที่ไม่ดีพอ

References

1. Raynaud M. On local asphyxia and symmetrical gangrene of extremities. Barlow T, trans. London: The Sydenham Society, 1888.
2. Plissonneau Duquene P, Pistorius MA, Pottier P, Aymard B, Planchon B. Cold climate could be an etiologic factor involved in Raynaud’s phenomenon physiopathology: epidemiological investigation from 954 consultations in general practic. Int Angiol 2015;34:467-74.
3. Roquelaure Y, Ha C, Le Manac’h AP, et al. Risk factors for Raynaud’s phenomenon in the workforce. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012;64:898-904.
4. Guiducci S, Matucci-Cerinic M. Definition, nomenclature, and diagnostic criteria. In: Wigley FM, Herrick AL, Flavahan NA, eds. Raynaud’s phenomenon: a guide to pathogenesis and treatment. New York: Springer, 2015:13-9.
5. Maverakis E, Patel F, Kronenberg DG, et al. International consensus criteria for the diagnosis of Raynaud’s phenomenon. J Autoimmun 2014;48-49:60-5.
6. Park JS, Park MC, Song JJ, Park YB, Lee SK, Lee SW. Application of the 2013 ACR/EULAR classification criteria for systemic sclerosis to patients with Raynaud’s phenomenon. Arthritis Res Ther 2015;17:77.
7. Overbury R, Murtaugh MA, Fischer A, Frech TM. Primary care assessment of capillaroscopy abnormalities in patients with Raynaud’s phenomenon. Clin Rheumatol 2015;34:2135-40.
8. Suter LG, Murabito JM, Felson DT, Fraenkel L. The incidence and natural history of Raynaud’s phenomenon in the community. Arthritis Rheum 2005;52:1259-63.
9. Malenfant D, Catton M, Pope JE. The efficacy of complementary and alternative medicine in the treatment of Raynaud’s phenomenon: a literature review and meta-analysis. Rheumatology (Oxford) 2009;48:791-5. 
10. Pope J. Raynaud’s phenomenon (primary). BMJ Clin Evid 2013;2013:1119.
11. Stewart M, Morling JR. Oral vasodilators for primary Raynaud’s phenomenon. Cochrane Database Syst Rev 2012;7:CD006687.
12. Huisstede BM, Hoogvliet P, Paulis WD, et al. Effectiveness of interventions for secondary Raynaud’s phenomenon: a systematic review. Arch Phys Med Rehabil 2011;92:1166-80.
13. Thompson AE, Shea B, Welch V, Fenlon D, Pope JE. Calcium-channel blockers for Raynaud’s phenomenon in systemic sclerosis. Arthritis Rheum 2001;44:1841-7.
14. Wigley FM. Raynaud’s phenomenon. N Engl J Med 2002;347:1001-8.
15. Thompson AE, Pope JE. Calcium channel blockers for primary Raynaud’s phenomenon: a meta-analysis. Rheumatology (Oxford) 2005;44:145-50.
16. Ennis H, Anderson ME, Wilkinson J, Herrick AL. Calcium channel blockers for primary Raynaud’s phenomenon. Cochrane Database Syst Rev 2014;1:CD002069.
17. Coleiro B, Marshall SE, Denton CP, et al. Treatment of Raynaud’s phenomenon with the selective serotonin reuptake inhibitor fluoxetine. Rheumatology (Oxford) 2001;40:1038-43.
18. Dziadzio M, Denton CP, Smith R, et al. Losartan therapy for Raynaud’s phenomenon and scleroderma: clinical and biochemical findings in a fifteen-week, randomized, parallel-group, controlled trial. Arthritis Rheum 1999;42:2646-55.
19. Roustit M, Blaise S, Allanore Y, Carpentier PH, Caglayan E, Cracowski JL. Phosphodiesterase-5 inhibitors for the treatment of secondary Raynaud’s phenomenon: systematic review and meta-analysis of randomised trials. Ann Rheum Dis 2013;72:1696-9.