โรคภูมิคุ้มกันบกพร่อง (Immunodeficiency)
รศ.พญ.พรรณทิพา ฉัตรชาตรี ฝ่ายกุมารเวชศาสตร์
รศ.พญ.ดร.ณัฏฐิยา หิรัญกาญจน ฝ่ายจุลวิทยา
โรงพยาบาลจุฬาลงกรณ์ สภากาชาดไทย และคณะแพทยศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย
บทนำ
การที่เด็กเจ็บป่วยจากการติดเชื้อบ่อย ๆ เป็นปัญหาที่แพทย์พบเสมอ โดยเฉพาะในปัจจุบันที่มีเด็กไปโรงเรียนตั้งแต่ยังอายุน้อย ๆ ต้องสัมผัสกับเด็กป่วยอื่น ๆ ทำให้มีการติดเชื้อบ่อย ๆ สิ่งสำคัญคือ เมื่อใดควรสงสัยว่าการติดเชื้อนั้นบ่อยผิดปกติ และเมื่อใดจำเป็นต้องทำการตรวจเพิ่มเติมเพื่อหาสาเหตุของการติดเชื้อบ่อย ๆ สิ่งที่ควรคำนึงถึงในเด็กที่มีการติดเชื้อบ่อย ๆ คือ ภาวะภูมิคุ้มกันที่ผิดปกติไป หรือการมีการลดลงของ Host Non-specific Resistance to Infection ทั้งนี้ก็เพราะนอกจากระบบภูมิคุ้มกันแล้ว ยังมีองค์ประกอบหลายประการที่มีผลต่อความต้านทานต่อเชื้อโรคของร่างกาย การประเมินผู้ที่ติดเชื้อบ่อย ๆ ต้องคำนึงถึงปัจจัยเหล่านี้ควบคู่ไปด้วยกันเสมอ
ภาวะภูมิคุ้มกันที่ผิดปกติไปพบได้บ่อยพอสมควร แต่ผู้ป่วยบางส่วนอาจไม่ได้รับการตรวจเพิ่มเติมเพื่อนำไปสู่การวินิจฉัยโรค ทำให้ดูเหมือนว่ามีผู้ที่มีปัญหานี้ไม่มากนัก การวินิจฉัยที่ถูกต้องจะทำให้ผู้ป่วยมีโอกาสได้รับการรักษาที่เหมาะสม บางโรคในกลุ่มนี้มีการพยากรณ์โรคที่ดี และสามารถรักษาให้หายขาดได้ ในรายที่มีเพียงการรักษาแบบประคับประคอง เมื่อได้รับการวินิจฉัยที่ถูกต้องก็จะทำให้แพทย์มีแนวทางป้องกันโรคแทรกซ้อนที่อาจเกิดขึ้น และทำให้ผู้ป่วยมีคุณภาพชีวิตที่ดีขึ้นได้ ปัจจุบันมีการตรวจทางห้องปฏิบัติการหลาย ๆ อย่างที่สามารถบ่งชี้ว่าผู้ป่วยมีภูมิคุ้มกันบกพร่อง และการส่งตรวจทำได้ไม่ยากนัก แพทย์จึงควรมีความรู้เบื้องต้นในเรื่องนี้ เพื่อเลือกการส่งตรวจที่ถูกต้องเหมาะสม
ความหมายของภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่อง(1)
เป็นกลุ่มโรคที่เกิดจากระบบภูมิคุ้มกันของร่างกายผิดปกติ เป็นผลให้เกิดโรคติดเชื้อได้ง่ายและบ่อย รักษาให้หายยาก แบ่งเป็น
1. ภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องชนิดปฐมภูมิ (Primary immunodeficiency, PIDs) มักเป็นแต่กำเนิด และอาจถ่ายทอดทางพันธุกรรม ความผิดปกติอาจเกิดขึ้นที่ระยะต่าง ๆ ในขั้นตอนของ immune cell development (รูปที่ 1)
2. ภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องชนิดทุติยภูมิ (Secondary immunodeficiency) อันเป็นภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องที่เกิดขึ้นในภายหลัง ไม่ได้เป็นแต่กำเนิด อาจเกิดจากหลายสาเหตุดังสรุปในตารางที่ 1
ในประเทศไทยการติดเชื้อ HIV เป็นสาเหตุของการเกิดภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องที่พบได้บ่อย และพบได้บ่อยกว่าภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องชนิดปฐมภูมิ แพทย์ควรนึกถึงการติดเชื้อ HIV ในเด็กที่มีการติดเชื้อรุนแรงและบ่อยกว่าปกติ อย่างไรก็ดี PIDs ก็ยังเป็นโรคที่พบได้บ่อยพอสมควร ถ้าแพทย์ผู้รักษานึกถึงโรคในกลุ่มนี้และเลือกการตรวจกรองที่เหมาะสมจะทำให้ได้การวินิจฉัยที่ถูกต้อง ทำให้ผู้ป่วยได้รับการรักษาที่เหมาะสม เป็นการป้องกันภาวะแทรกซ้อนที่อาจเกิดขึ้นภายหลัง และทำให้ผู้ป่วยมีคุณภาพชีวิตที่ดีขึ้น
เนื่องจากภูมิคุ้มกันในเด็กมีการเปลี่ยนแปลงไปตามอายุ ดังนั้น การติดเชื้อชนิดเดียวกันในเด็กแต่ละวัยจึงมีความหมายแตกต่างกัน ในเด็กทารกที่ภูมิคุ้มกันยังไม่พัฒนาเต็มที่อาจมีเชื้อราในปาก (oral thrush) เป็นเรื่องปกติ ในขณะที่การมี oral thrush ในเด็กโต (รูปที่ 2-3) จะต้องนึกถึงภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่อง
ดังนั้น วัยของเด็กจึงเป็นปัจจัยสำคัญประการหนึ่ง นอกจากนี้ต้องพิจารณาประวัติและภาวะแวดล้อมอื่น ๆ ร่วมด้วย ซึ่งพอสรุปเป็นแนวทางได้ดังนี้
ข้อบ่งชี้ว่าควรทำการตรวจทางภูมิคุ้มกัน
• ภาวะการติดเชื้อที่ผิดปกติ เช่น การติดเชื้อที่บ่อยหรือนานเกินปกติ รุนแรงเกินปกติ ไม่ตอบสนองต่อยาปฏิชีวนะมาตรฐานที่ใช้ เชื้อก่อโรคเป็นเชื้อที่พบไม่บ่อยในคนที่มีภูมิคุ้มกันปกติ
• กลุ่มเสี่ยงต่อการติดเชื้อ HIV
• เกิดโรครุนแรงจากการให้วัคซีน เช่น Disseminated infection จากการได้วัคซีน BCG หรือ paralysis จากการได้วัคซีน polio
• อาการหรือการตรวจพบที่เข้าได้กับโรคภูมิคุ้มกันบกพร่อง เช่น เลี้ยงไม่โต ท้องเดินเรื้อรัง ติดเชื้อฝีหนองในอวัยวะภายใน การหายของแผลช้ากว่าปกติ
• ความผิดปกติทางห้องปฏิบัติการ เช่น lymphopenia, neutropenia, thrombocytopenia, hypogammaglobulinemia
• โรคที่พบภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องชนิดทุติยภูมิ ดังแสดงในตารางที่ 1
• ประวัติโรคภูมิคุ้มกันบกพร่องในครอบครัว
ข้อสังเกตในการวินิจฉัยแยกโรคว่ามีความผิดปกติที่ส่วนใดของระบบภูมิคุ้มกัน
• การติดเชื้อจุลชีพชนิดนอกเซลล์ ซึ่งมักเป็นเชื้อแบคทีเรีย ควรนึกถึงความบกพร่องของ B-cell, phagocytes หรือ complement
• การติดเชื้อจุลชีพที่อยู่ในเซลล์ เช่น ไวรัส เชื้อวัณโรค ควรนึกถึงความบกพร่องของ T-cell หรือชนิด combined defect
• การติดเชื้อฉวยโอกาสซึ่งเป็นเชื้อที่มักไม่ก่อโรคในร่างกายคนปกติ ควรนึกถึงความบกพร่องของ T-cell
• การติดเชื้อราซ้ำ ๆ ควรนึกถึงความบกพร่องของ T-cell ก่อน รองลงมาคือ phagocyte defect
• ผู้ป่วยที่มี phagocyte defect มักเป็นฝีจากเชื้อ catalase-positive bacteria ได้แก่ Staphylococcus aureus, E. coli และเชื้อรา
• การติดเชื้อ Neisseria บ่อย ๆ หรือเป็นชนิดกระจาย ต้องนึกถึงการขาด late components ของระบบ complement (C5-8)
• ถ้าแสดงอาการรุนแรงก่อนอายุ 6 เดือน น่าจะมีความผิดปกติที่ T-cell, phagocyte หรือ complement มากกว่า B-cell defect เนื่องจากยังมี passive Ab จากมารดา
ชนิดของ Primary Immunodeficiency แบ่งตาม WHO Scientific group
แม้ว่าสาเหตุของการมีภูมิคุ้มกันบกพร่องแบบปฐมภูมิจะเป็นแต่กำเนิด แต่ผู้ป่วยไม่จำเป็นจะต้องมีอาการแสดงตั้งแต่แรกเกิด อาจมีอาการแสดงออกเมื่อมีอายุมากขึ้นก็ได้ ขึ้นอยู่กับลักษณะเฉพาะของแต่ละโรค จึงมีผู้ป่วยจำนวนหนึ่งที่ได้รับการวินิจฉัยเมื่ออายุมากขึ้น หรือเมื่อพ้นวัยเด็กไปแล้ว
วิธีการแบ่งกลุ่มของ PIDs ที่มีประโยชน์ในการนำไปใช้เพื่อการวินิจฉัยและวางแนวทางการรักษาผู้ป่วยคือ การแบ่งตามประเภทของภูมิคุ้มกันที่ผิดปกติ ในที่นี้จะยกตัวอย่างเฉพาะบางโรคที่พบได้บ่อยและสมควรทราบเท่านั้น
1. Combined immunodeficiency 2. Predominantly antibody defects
3. Predominantly T-cell deficiency 4. Immunodeficiency with other abnormalities
5. Phagocytic defect 6. Complement defect
1. Combined immunodeficiency
โรคในกลุ่มนี้จะมีความผิดปกติของภูมิคุ้มกันทั้ง 2 ประเภทร่วมกัน โรคที่สมควรทราบ คือ
Severe combined immunodeficiency (SCID)(3-4)
โรคนี้มีความผิดปกติของภูมิคุ้มกันทั้ง T-cell และ B-cell อย่างมาก ถ้าไม่ได้รับการวินิจฉัยและรักษาอย่างถูกต้อง ผู้ป่วยมักเสียชีวิตตั้งแต่อายุยังน้อย ส่วนมากในขวบปีแรก ดังนั้น การให้การวินิจฉัยที่รวดเร็วและการรักษาที่ถูกต้องโดยด่วนเป็นเรื่องจำเป็นมากและสามารถรักษาให้ผู้ป่วยหายจากโรคได้ การวินิจฉัยโรคนี้ควรสงสัยเมื่อเด็กในวัยทารกมีการติดเชื้อซ้ำ ๆ ไม่ว่าจะเป็น bacteria, virus หรือโดยส่วนมากจะเริ่มมีการติดเชื้อต่าง ๆ เหล่านี้ตั้งแต่ก่อนอายุ 6 เดือน
เชื้ออาจเป็นเชื้อที่ก่อให้เกิดโรคในผู้ป่วยภูมิคุ้มกันปกติหรือเป็นเชื้อฉวยโอกาส (opportunistic infection) เช่น candida (รูปที่ 2-4), Pneumocystis carinii (รูปที่ 5) หรือ Bacillus Calmette Guerin เป็นต้น
ผู้ป่วยอาจมาด้วยปอดบวมซ้ำ ๆ ท้องเดินเรื้อรัง เลี้ยงไม่โต แผล BCG ไม่หายสนิท ตรวจร่างกายพบว่า lymphoid tissue เช่น lymph node และ tonsils เล็กมากหรือตรวจไม่พบ เมื่อทำ chest x-ray จะไม่เห็นเงาของต่อม thymus การตรวจทางห้องปฏิบัติการพบว่ามี lymphopenia (< 3,000 cells/mm3 ในเด็กอายุน้อยกว่า 1 ปี, หรือ < 1,500 cells/mm3 ในเด็กอายุมากกว่า 1 ปี) มี CD3 ต่ำ ส่วนใหญ่จะต่ำกว่า 500 cells/mm3 และมี hypogammaglobulinemia (IgG < 150 mg/dl) แต่ผู้ป่วยที่มีอายุน้อยมาก ๆ ระดับ IgG อาจยังไม่ต่ำมากก็ได้ เนื่องจาก IgG ที่ได้มาจากมารดายังไม่ลดลง การรักษาที่จำเพาะต่อโรคคือ การปลูกเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด (stem cell transplantation, SCT) ซึ่งจะแก้ไขให้ผู้ป่วยกลับมามีภูมิคุ้มกันปกติได้ สำหรับผู้ป่วย SCID ชนิดที่เกิดจากการขาด enzyme adenosine deaminase (ADA) การรักษาอีกวิธีหนึ่งคือ ให้ enzyme replacement แต่เป็นการแก้ไขเพียงชั่วคราว ผู้ป่วยที่รักษาด้วยวิธีนี้ต้องได้รับ enzyme บ่อย ๆ ดังนั้น การทำ SCT จึงเป็นวิธีการรักษาที่ดีที่สุดในขณะนี้ โรคนี้มีการถ่ายทอดทางพันธุกรรมได้หลายแบบขึ้นกับชนิด (subtype) ของโรค (รูปที่ 6) การให้ genetic counseling จึงเป็นเรื่องสำคัญ
2. Predominantly antibody defects
ความผิดปกติกลุ่มนี้จัดว่าพบได้บ่อยที่สุดในกลุ่ม PIDs ทั้งหมด โรคที่ควรทราบมีดังนี้
2.1 X-linked agammaglobulinemia (XLA)(5)
ผู้ป่วยกลุ่มนี้จะมีระดับ immunoglobulin ต่ำที่สุดเมื่อเปรียบเทียบกับผู้ป่วยที่มี antibody deficiency syndrome อื่น ๆ ระดับ IgG มักต่ำกว่า 200 mg/dl ระดับ IgM และ IgA มักต่ำกว่า 20 mg/dl ผู้ป่วยกลุ่มนี้จะมี B-cell ในเลือดต่ำมากหรือไม่มีเลย ทำให้ไม่สามารถสร้าง immunoglobulin ได้ รวมทั้งพบความผิดปกติของอวัยวะ lymphoid tissue ที่เป็นที่อยู่ของ B-cells เช่น adenoid tissue เป็นต้น (รูปที่ 7)
อาการของโรค คือ มีการติดเชื้อกลุ่ม pyogenic bacteria เช่น otitis media, sinusitis และ pneumonia รวมทั้งเชื้อ virus เมื่ออายุประมาณ 4-6 เดือน เนื่องจากเป็นเวลาที่ IgG ที่ได้รับจากมารดาลดระดับลง ทำให้ผู้ป่วยมีภูมิคุ้มกันลดลงเรื่อย ๆ โรคนี้อาจพบ neutropenia ได้ถ้ามีการติดเชื้อรุนแรง แต่ระดับ neutrophil มักกลับสู่ปกติเมื่อการติดเชื้อได้รับการรักษาแล้ว
โรคนี้เกิดจาก mutation ของ Btk gene (Bruton tyrosine kinase) บน chromosome Xq 21.3-22 ให้สงสัยโรคนี้ในผู้ป่วยเด็กชายที่มีระดับ immunoglobulin ต่ำและมีปริมาณ B-cell ในเลือดน้อยกว่า 2% การยืนยันทางพันธุกรรมทำได้โดยการตรวจหา Btk mutation อย่างไรก็ดี อาการของ agammaglobulinemia มิได้เกิดจาก Btk mutation เท่านั้น อาจเกิดจาก mutation อื่น ๆ เช่น m-chain gene ซึ่งเกี่ยวข้องกับการสร้าง heavy chain ของ IgM ความผิดปกตินี้ถ่ายทอดโดย autosome จึงจัดเป็น autosomal form ของ agammaglobulinemia ให้สงสัยว่าจะเป็นโรคนี้ในเด็กผู้หญิงที่มีลักษณะการติดเชื้อและความผิดปกติทาง immune เหมือนผู้ป่วย XLA การรักษาคือ การให้ intravenous immunoglobulin (IVIG)
2.2 Common Variable Immunodeficiency (CVID)(6-8)
โรคนี้เป็นกลุ่มอาการที่มีสาเหตุและการแสดงได้หลากหลาย ผู้ป่วยจะมีการติดเชื้อบ่อยโดยเฉพาะระบบทางเดินหายใจ และระบบทางเดินอาหาร เชื้อก่อโรคทางเดินหายใจมักได้แก่ H. influenzae, M. catarrhalis และ S. pneumoniae ส่วนเชื้อที่ก่อให้เกิดโรคของระบบทางเดินอาหารได้บ่อยในผู้ป่วย CVID ได้แก่ G. lamblia และ C. jejuni ผู้ป่วยกลุ่มนี้จะมีอาการของโรค autoimmune อื่น ๆ ร่วมด้วยได้ เช่น ITP, autoimmune thyroiditis นอกจากนี้จะมีโอกาสเสี่ยงต่อการเป็นมะเร็งมากขึ้น เช่น lymphoma และ gastric cancer ผู้ป่วยโรคนี้ส่วนใหญ่มีอาการแสดงของการติดเชื้อ และมาพบแพทย์ใน 2 ช่วงอายุคือ ช่วงอายุ 1-5 ปี และ 16-20 ปี การตรวจระดับ immunoglobulin พบว่าระดับ IgG จะต่ำกว่า ค่าเฉลี่ยตั้งแต่ 2 standard deviation ขึ้นไป ส่วนระดับ IgA และ IgM อาจลดลงหรือไม่ก็ได้ ส่วนมากจะมี IgA ต่ำกว่าปกติ และประมาณครึ่งหนึ่งของผู้ป่วย CVID จะมี IgM ต่ำ นอกจากนี้ความสามารถในการสร้าง antibody ต่อ specific antigen เช่น วัคซีนจะเสียไป จำนวน B-cell อาจลดลง การตรวจหน้าที่ของ T-cell ในบางรายพบว่าผิดปกติ
CVID ส่วนใหญ่จะเป็น sporadic case แต่อาจพบ familial inheritance ได้ในบางครอบครัว เช่น ในครอบครัวเดียวกันอาจมีผู้เป็น CVID และ IgA deficiency การถ่ายทอดอาจเป็นลักษณะที่มี variable expressivity ของ gene เดียวกัน
เนื่องจากโรคนี้เป็นโรคที่มีการแสดงแตกต่างกันได้หลากหลาย การวินิจฉัยผู้ที่มาด้วยปัญหาการติดเชื้อบ่อย ๆ และมี immunoglobulin ต่ำ ต้องนึกถึงภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องอื่น ๆ นอกเหนือจาก CVID ด้วย เช่น ภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องชนิดทุติยภูมิ และภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องชนิดปฐมภูมิที่มีอาการแสดงไม่ชัดเจน เช่น XLA ที่เป็น mild form หรือ hyper IgM syndrome ที่ระดับ IgM ไม่สูง เป็นต้น
2.3 Selective IgA deficiency (SIAD)(9)
ผู้ป่วยกลุ่มนี้จะมีระดับ IgA ใน serum ต่ำกว่า 7 mg/dl แต่ระดับ IgG และ IgM ปกติ และการตอบสนองด้าน IgG ต่อวัคซีนปกติ การวินิจฉัย SIAD ในเด็กที่มีอายุน้อยกว่า 4 ปี ทำได้ยาก เนื่องจากเด็กอายุน้อยจะมีระดับ IgA ต่ำกว่าปกติอยู่แล้ว ผู้ป่วยอายุน้อยกว่า 4 ปี กลุ่มนี้ต้องตรวจติดตามระดับ IgA ทุก 6 หรือ 12 เดือน เพื่อให้ได้การวินิจฉัยที่แน่นอน
ผู้ป่วย SIAD จะมาพบแพทย์ด้วยเรื่องมีการติดเชื้อทางเดินหายใจ หรือทางเดินอาหารบ่อย ๆ นอกจากนี้ยังมีโอกาสเกิดโรคภูมิแพ้มากกว่าคนปกติ และพบว่ามีอัตราการเกิด autoimmune disease เช่น SLE หรือ rheumatoid arthritis มากขึ้นด้วย ผู้ที่มีระดับ IgA ต่ำมาก ๆ จนตรวจไม่พบมีโอกาสที่จะสร้าง anti-IgA antibody เมื่อได้รับเลือด ดังนั้น ควรได้เลือดจากผู้ที่มี IgA ต่ำ หรือผลิตภัณฑ์เลือดที่มี IgA ต่ำ เพื่อลดโอกาสเกิด sensitization สิ่งสำคัญที่ต้องคำนึงถึงคือ SIAD เป็นภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องชนิดปฐมภูมิที่พบได้บ่อยที่สุด แต่ผู้ที่มี SIAD ส่วนมากไม่มีการติดเชื้อที่บ่อยกว่าคนปกติ (asymtomatic) บางครั้งอาจเป็นการตรวจพบโดยบังเอิญจากการตรวจเลือดเพื่อ screening ดังนั้น ผู้ที่มีการติดเชื้อบ่อย ๆ และพบว่าระดับ IgA ต่ำควรได้รับการตรวจดูระดับ IgG subclasses และอาจทำร่วมกับ functional antibody assay การรักษา SIAD ที่มีการติดเชื้อบ่อย ๆ ทำได้โดยการให้ antibiotic prophylaxis หรือการรักษาเป็นครั้งคราว
2.4 IgG subclass deficiency(9)
IgG มี 4 subclasses คือ IgG1, IgG2, IgG3 และ IgG4 โดย IgG1 มีระดับสูงที่สุด และ IgG4 มีระดับต่ำที่สุด การมี IgG subclass ชนิดใดชนิดหนึ่งลดลงเพียงชนิดเดียวอาจทำให้มีการติดเชื้อบ่อย ๆ การวินิจฉัย IgG subclass deficiency ควรเจาะเลือดตรวจอย่างน้อย 2 ครั้ง ห่างกัน 1 เดือน เพื่อความแน่นอนในการวินิจฉัย IgG2 deficiency เป็น subclass deficiency พบได้บ่อยที่สุดในกลุ่ม IgG subclass deficiency ผู้ป่วยจะมีการติดเชื้อทางระบบทางเดินหายใจ และการติดเชื้อ pneumococcal ชนิดรุนแรงได้ เนื่องจาก IgG2 เป็น subclass สำคัญที่ตอบสนองต่อ polysaccharide antigen ส่วน IgG4 นั้นมีระดับต่ำและในเด็กปกติบางคนก็ตรวจไม่พบ IgG4 ดังนั้น การวินิจฉัย IgG4 deficiency จึงทำได้ยาก
3. Predominantly T-cell deficiency
ภาวะที่ T-cell ทำงานผิดปกติมักจะมีความผิดปกติของการสร้าง antibody ร่วมด้วย เนื่องจากการสร้าง antibody ต้องอาศัยการทำงานของ T-cell ร่วมกับ B-cell ความผิดปกติของทั้ง T-cell และ B-cell ร่วมกันนั้นจัดอยู่ในกลุ่ม combined immunodeficiency ซึ่งจะได้กล่าวต่อไป ส่วนโรคที่จัดอยู่ใน selective T-cell defects ได้แก่
1. Primary CD4 T-cell deficiency
2. IL-2 deficiency
4. Immunodeficiency with other abnormalities
4.1 DiGeorge Syndrome(10)
เป็นโรคที่จัดอยู่ใน selective T-cell defects ประกอบด้วยความผิดปกติของรูปหน้า อวัยวะต่าง ๆ (รูปที่ 8-10) และความผิดปกติทางภูมิคุ้มกัน
กลุ่มอาการนี้ประกอบด้วย conotruncal cardiac malformation, hypocalcaemia, abnormal facial profiles และ immunodeficiency สาเหตุเกิดจากการพัฒนาที่ผิดปกติของ pharyngeal pouches ที่ 3 และ 4 (รูปที่ 11) ส่งผลให้มีความผิดปกติของการเกิด parathyroid glands และ thymus gland (รูปที่ 12)
ความผิดปกติทางหัวใจที่พบบ่อยในโรคนี้คือ interrupted aortic arch, tetralogy of Fallot และ truncus arteriosus ความผิดปกติทาง chromosome ที่ก่อให้เกิดกลุ่มอาการนี้คือ microdeletion ที่ chromosome 22q 11.2 สามารถใช้การตรวจด้วยวิธี FISH (Fluorescence In-situ Hybridization) เพื่อวินิจฉัยถึงความผิดปกตินี้ พบว่า 25% ของผู้ป่วยได้รับการถ่ายทอดความผิดปกติมาจากบิดามารดา ส่วนที่เหลือเป็นการเกิดขึ้นในตัวผู้ป่วยเอง
ภาวะ DiGeorge syndrome เป็นสาเหตุสำคัญของโรคหัวใจผิดปกติแต่กำเนิดอันเนื่องมาจากสาเหตุทางพันธุกรรม อย่างไรก็ดี ผู้ป่วยที่มีลักษณะการแสดงออกแบบเดียวกับกลุ่มอาการนี้อาจไม่พบความผิดปกติที่ chromosome ดังกล่าวก็ได้
ความผิดปกติทางภูมิคุ้มกันมีได้หลายประการ ที่พบบ่อย ได้แก่ การมี CD3 (T-cell) ลดลงคือ ต่ำกว่า 1,500 cells/mm3, CD4 ต่ำกว่า 1,000 cells/mm3 และมีภูมิต้านทานด้าน CMI ลดลง ส่วนมากความผิดปกติทางภูมิคุ้มกันจะดีขึ้นตามอายุ ผู้ป่วยบางรายอาจไม่มีความผิดปกติทางภูมิคุ้มกันเลยก็ได้ ไม่พบว่ามีลักษณะการแสดงออกของโรค (phenotype) ใดที่สัมพันธ์หรือสามารถใช้พยากรณ์ได้ว่า ผู้ป่วยคนใดจะมีภูมิคุ้มกันบกพร่อง ในรายที่มีภูมิคุ้มกันบกพร่องอย่างมาก ซึ่งอาจเรียกว่า complete DiGeorge syndrome นั้น พบได้ประมาณ 5% ของผู้ป่วยกลุ่มนี้ อาจต้องทำ stem cell transplantation (SCT) หรือ Thymic transplantation เพื่อแก้ไขภาวะภูมิคุ้มกันที่บกพร่อง ผู้ป่วยที่สงสัยว่ามี DiGeorge syndrome แต่ไม่ทราบว่ามีภูมิคุ้มกันบกพร่องร่วมด้วยหรือไม่ ถ้าจำเป็นต้องได้รับเลือดต้องใช้ irradiated blood ไปก่อนจนกว่าจะทราบผลการตรวจทางภูมิคุ้มกัน เนื่องจากในเลือดที่ไม่ผ่านการฉายรังสีจะมี mature T-cell ซึ่งสามารถก่อให้เกิด graft versus host ได้ในผู้ป่วยที่มี T-cell deficiency
4.2 Wiskott-Aldrich Syndrome (WAS)(11-12)
โรคนี้มีการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ X-linked ประกอบด้วยอาการ eczema, congenital thrombocytopenia และ recurrent infection โรคนี้เกิดจากการมี mutation ของ gene ที่ควบคุมการสร้าง WAS protein (WASP) โปรตีนนี้เป็น intracellular signaling molecule ที่มีความสำคัญในกระบวนการควบคุม actin cytoskeletal organization ของเซลล์ นอกจากนี้ยังพบว่าโรค X-linked thrombocytopenia (XLT) ก็เกิดจาก mutation ของ gene นี้เช่นกัน แต่มีการแสดงออกเพียง thrombocytopenia โดยที่ไม่มีภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่อง ผู้ป่วยที่เป็น WAS เมื่อมาพบแพทย์อาจไม่แสดงอาการที่กล่าวไว้ข้างต้นครบทุกอย่าง ทั้งนี้ขึ้นกับความรุนแรงของโรค ในระยะแรกบางรายอาจมีเพียง thrombocytopenia เท่านั้น โดยไม่มีอาการอื่น ๆ หลังจากนั้นจึงมี eczema หรือ recurrent infection ตามมาเมื่อผู้ป่วยโตขึ้น อาการแสดงของโรคนี้ที่สำคัญคือ thrombocytopenia ผู้ป่วยมักมาด้วย petechii และ bleeding tendency ตั้งแต่วัยทารก ถ้ารุนแรงมากอาจมีอาการตั้งแต่ neonatal period เกล็ดเลือดมักอยู่ระหว่าง 10,000-50,000/mm3 แต่อาจสูงหรือต่ำกว่านี้ได้ อาการเลือดออกง่ายมีได้ในหลายระบบของร่างกาย เช่น อุจจาระมีเลือดปน บางครั้งผู้ป่วยได้รับการวินิจฉัยว่าเป็น infective diarrhea, intracranial hemorrhage และเลือดออกจาก umbilical stump หรือภายหลังการทำ circumcision สิ่งสนับสนุนการวินิจฉัยถ้าผู้ป่วย WAS มาพบในระยะนี้ แม้จะยังตรวจไม่พบ eczema หรือ recurrent infection ก็คือ การดูขนาดของเกล็ดเลือดอาจดูจาก blood smear หรือ platelet sizing โดยเครื่อง automated ผู้ป่วย WAS จะมีเกล็ดเลือดขนาดเล็ก (microthrombocytopenia) (รูปที่ 13)
โดยขนาดเฉลี่ยอยู่ที่ 3.8-5.0 fl ค่าปกติ 7.0-10.5 fl ภาวะเกล็ดเลือดต่ำใน WAS มักจะไม่ตอบสนองต่อ steroid หรือ IVIG การทำ splenectomy อาจจะทำให้เกล็ดเลือดเพิ่มขึ้นได้ แต่เพิ่มความเสี่ยงต่อการเสียชีวิตจากการติดเชื้อจึงไม่แนะนำให้ทำ
Eczema พบได้ 80% ผู้ป่วยของ WAS แต่ไม่ใช่ลักษณะที่จำเป็นในการวินิจฉัยโรคนี้ เพราะผู้ป่วย WAS บางคนอาจไม่มี eczema ส่วนใหญ่ eczema จะพบตั้งแต่ก่อนอายุ 6 เดือน (รูปที่ 14) การติดเชื้อซ้ำ ๆ มักเป็น sinopulmonary infection และการติดเชื้อที่ต้องอาศัย T-cell ในการกำจัด เช่น Pneumocystis carinii pneumonia และ recurrent herpes infection ก็พบได้ในผู้ป่วยโรคนี้
การตรวจทางภูมิคุ้มกันในโรคนี้จะพบว่า มี IgM ต่ำ ส่วน IgG มักปกติ มีการสร้าง antibody ต่อ pneumococcal polysaccharide ผิดปกติ และระดับ isohemagglutinin ต่ำ คนไข้ส่วนใหญ่จะมีการทำงานของ T-cell ลดลง การรักษาโรคนี้คือ การทำ SCT ซึ่งจะแก้ไขทั้งความผิดปกติทางภูมิคุ้มกันและภาวะ thrombocytopenia ตลอดจนภาวะแทรกซ้อนอื่น ๆ เช่น autoimmune และ malignancy SCT จะได้ผลดีถ้าทำตั้งแต่อายุน้อยกว่า 5 ขวบ
ผู้ป่วย WAS ที่ไม่ได้รับการรักษาโดยทำ SCT จะมีโอกาสเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งบางชนิดมากกว่าคนปกติ เช่น leukemia, lymphoma และ EBV-associated tumors นอกจากนี้ยังมีโอกาสเกิด autoimmune disease เช่น hemolytic anemia, arthritis, vasculitis, inflammatory bowel disease และ glomerulonephritis มากกว่าคนปกติ สาเหตุการตายในผู้ป่วย WAS ที่ไม่ได้รับการทำ SCT นั้น 40-50% เกิดจากการติดเชื้อ, 25% เกิดจากภาวะเลือดออกผิดปกติ และ 25% เกิดจาก malignancy
4.3 Ataxia-Telangiectasia (AT)(13-14)
โรคนี้ถ่ายทอดแบบ autosomal recessive อาการของโรค ได้แก่ cerebellar ataxia, oculocutaneous telangiectasia และมี combined immunodeficiency ผู้ป่วยจะมีความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งมากกว่าคนปกติ โรคนี้พบว่ามี mutation ของ gene ซึ่งเรียกว่า ATM (AT mutated) gene ซึ่งเกี่ยวข้องกับ cell cycle control และการตอบสนองของ cell ต่อ DNA damage เมื่อกลไกนี้ผิดปกติจึงทำให้ cell กลายเป็นเนื้อร้ายได้ง่าย อาการนำของโรคนี้คือ อาการทางระบบประสาท ซึ่งมักแสดงออกโดยความผิดปกติของการเดิน (ataxic gait) ซึ่งเกิดขึ้นในขวบปีที่สองของชีวิต อาการ ataxia จะเป็นมากขึ้นและลามจาก trunk, extremities ไปที่ palatal muscles ทำให้เกิดการพูดที่ผิดปกติ (dysarthric speech, drooling, choreoathetosis) จนในที่สุดผู้ป่วยจะไปไหนมาไหนเองไม่ได้เมื่ออายุราว 10 ปี ส่วน telangiectasia พบที่นัยน์ตาขาว (sclera) และผิวหนัง จะเกิดเมื่ออายุประมาณ 4-8 ปี ความผิดปกติทางภูมิต้านทานมีความรุนแรงแตกต่างกันในผู้ป่วยแต่ละราย แต่มักทำให้มีการติดเชื้อทางเดินหายใจซ้ำ ๆ และอาจทำให้เกิด chronic lung disease การติดเชื้อนี้มักชัดเจนเมื่ออายุ 3-6 ปี การให้ IVIG ทำให้การติดเชื้อลดลงได้ โรคทางเดินหายใจและ aspiration pneumonia เป็นสาเหตุการตายอันดับแรกของผู้ป่วย AT รองลงมา ได้แก่ malignancy ซึ่งมักเป็น T-cell หรือ B-cell malignancy เช่น leukemia และ lymphoma ผู้ป่วยโรคนี้จะมีระดับ alpha fetoprotein (AFP) และ carcinoembryonic antigen (CEA) สูงขึ้นในเลือด ซึ่งสามารถใช้ช่วยในการวินิจฉัยได้
ความผิดปกติทางภูมิคุ้มกันในโรคนี้เป็นชนิด combined defects โดยมีปริมาณ T และ B-cell ลดลง อาจมี reverse CD4 : CD8 ratio และอาจมีการลดลงของ in vitro T-cell proliferation ระดับ IgA จะลดลง ในผู้ป่วยบางรายอาจจะมี IgG2 และ isohemagglutinin ลดลงด้วย
5. Phagocytic defect
Chronic granulomatous disease (CGD)(15-17)
เป็นความผิดปกติของ phagocyte ที่พบได้บ่อยที่สุด โรคนี้มีการถ่ายทอดทั้งแบบ X-linked และ autosomal recessive เกิดจากความผิดปกติของกระบวนการ respiratory burst ซึ่งเป็นกระบวนการทำลายเชื้อโรคสำคัญขั้นตอนหนึ่งของ phagocyte (รูปที่ 15)
ทำให้ phagocyte ไม่สามารถฆ่าเชื้อโรคบางอย่างได้ ผู้ป่วยจะมีการติดเชื้อ bacteria และ fungus ที่ซ้ำ ๆ และรุนแรง นอกจากนี้ยังตอบสนองด้วยปฏิกิริยาการอักเสบที่รุนแรง เกิดเป็น granuloma ในอวัยวะต่าง ๆ (รูปที่ 16-17)
เช่น ทางเดินอาหาร ทางเดินปัสสาวะ จนอาจก่อให้เกิดการอุดตันของอวัยวะ เช่น เกิด gut obstruction ได้ ผู้ที่มีอาการติดเชื้อที่รุนแรงกว่าปกติ หรือมีการติดเชื้อด้วยเชื้อที่พบไม่บ่อยนักควรนึกถึงโรคนี้ เชื้อที่ก่อปัญหาในผู้ป่วย CGD คือ กลุ่มที่สร้าง catalase ได้ เชื้อก่อโรคที่พบบ่อย ได้แก่ S. aureus (suppurative adenitis, subcutaneous infection, liver abscess), Serratia spp. (osteomyelitis, pneumonia) Aspergillus spp. (pneumonia) Nocardia spp. และ B. cepacia (pneumonia, sepsis) นอกจากนี้ยังมีเชื้อกลุ่ม Salmonella และ Mycobacterium spp. ผู้ป่วยโรคนี้ไม่พบว่ามีการติดเชื้อกลุ่ม catalase negative เช่น streptococci ง่ายกว่าคนปกติ การตรวจทางห้องปฏิบัติการพบว่า neutrophil มีปริมาณสูงขึ้นในเลือด โดยเฉพาะอย่างยิ่งขณะมีการติดเชื้อ ระดับ immunoglobulin สูง เนื่องจากมีการติดเชื้อบ่อย ๆ การตรวจทางภูมิคุ้มกันเพื่อการวินิจฉัยโรคนี้ ได้แก่ nitro blue tetrazolium test (NBT test) (รูปที่ 18)
หรือในกรณีที่สงสัยโรคนี้และผล NBT test ปกติ การตรวจที่ไวกว่า ได้แก่ chemiluminescence หรือ fluorescent cytometry โดย dihydrorhodamine-123 probe โรคนี้มีการถ่ายทอดทั้งแบบ X-linked และ autosomal recessive โดยแบบ X-linked พบได้บ่อยที่สุดคือ ประมาณ 70% ของผู้ป่วย CGD
การรักษาผู้ป่วย CGD จำเป็นต้องหาเชื้อก่อโรคให้ได้ เนื่องจากมีทั้งกลุ่ม bacteria และ fungus เพื่อประโยชน์ในการให้ยาต้านจุลชีพที่เหมาะสม การให้ trimethoprim-sulfamethoxazole เป็น prophylactic medication สามารถลดการเกิดการติดเชื้อที่รุนแรงลงได้ประมาณ 50% การให้ interferon-gamma พบว่าลดการติดเชื้อรุนแรงได้ถึง 70% ในรายที่ติดเชื้อรุนแรง การให้ granulocyte transfusion อาจช่วยให้การรักษาได้ผลดีขึ้น การรักษาจำเพาะกับโรคนี้คือ การทำ SCT
6. Complement defect
ความผิดปกติที่เกิดจากการขาด complement จะทำให้เกิดการติดเชื้อบ่อย และ/หรือ autoimmune disease เนื่องจาก complement มีความสำคัญในการช่วยทำลายเชื้อโรค โดยการช่วยในกระบวนการ phagocytosis และ bacterial lysis การขาด complement ตัวต้น ๆ มักไม่ค่อยทำให้เกิดการติดเชื้อบ่อย เนื่องจาก mannan binding lectin pathway และ alternative pathway สามารถชดเชยการทำงานของ complement เหล่านี้ได้ โดย bypass ไปที่ C3 เลย ทำให้กระบวนการยังดำเนินต่อไปได้ แต่ผู้ที่ขาด complement โดยเฉพาะ complement ตัวแรก ๆ ใน pathway จะมีโอกาสเกิด autoimmune บ่อยขึ้น นอกจาก complement เหล่านี้ช่วยในการกำจัด immune complex
โรคภูมิคุ้มกันบกพร่องชนิดปฐมภูมิที่เกิดจากการขาด complement พบได้น้อย อย่างไรก็ตาม ต้องนึกถึงโรคนี้ในผู้ป่วยที่ติดเชื้อจำพวก bacteria แบบรุนแรงหรือติดเชื้อกลุ่ม Neisseria ซ้ำ ๆ (รูปที่ 19)
แนวทางการประเมินผู้ป่วยที่มาด้วยปัญหามีการติดเชื้อบ่อย ๆ(1-2)
ประวัติ
1. ประวัติปัจจัยที่เสี่ยงต่อการติดเชื้อ
เด็กที่ติดเชื้อบ่อย ๆ อาจมีภูมิคุ้มกันปกติ แต่มีปัจจัยอื่น ๆ ทำให้เกิดการติดเชื้อซ้ำ ๆ ประวัติในส่วนนี้มีความสำคัญมากในการที่แพทย์ผู้ดูแลจะตัดสินว่าการติดเชื้อนั้นเกิดจากผู้ป่วยมีภูมิคุ้มกันผิดปกติ หรือเกิดจากปัจจัยแวดล้อม ปัจจัยแวดล้อมที่ทำให้ผู้ป่วยมีการติดเชื้อบ่อยหรือมีอาการอยู่นานผิดปกติ ได้แก่ โรคภูมิแพ้ (atopy, allergic diseases) การสัมผัสกับเชื้อบ่อย เช่น อยู่ในสิ่งแวดล้อมแออัด หรือในสถานเลี้ยงเด็ก, บุคคลในครอบครัวทำงานในสถานเลี้ยงเด็กหรือโรงพยาบาล, บุคคลในครอบครัวมี colonization ด้วยเชื้อโรคบางชนิด เช่น staphylococcus, การสัมผัสกับควันบุหรี่ หรือสารระคายเคืองทางเดินหายใจอยู่เสมอ เช่น กลิ่น, ควันจากโรงงานอุตสาหกรรม, ภาวะ gastroesophageal reflux ความผิดปกติทางกายวิภาคบางอย่าง เช่น ปากแหว่ง เพดานโหว่ ทำให้มีการสำลักบ่อย ๆ, การติดเชื้อที่ดื้อยา เป็นต้น
2. ความถี่ของการติดเชื้อ
การติดเชื้อที่ไม่รุนแรง เช่น โรคหวัด มีความหมายต่อการตัดสินใจตรวจทางภูมิคุ้มกันน้อยกว่าโรคที่รุนแรง โดยทั่ว ๆ ไปใน 1 ปี ถ้ามีหูอักเสบมากกว่า 8 ครั้ง หรือมีไซนัสอักเสบรุนแรง ปอดบวม หรือ deep-seated infection มากกว่า 2 ครั้ง ควรนึกถึงภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่อง
3. อายุที่เกิดการติดเชื้อบ่อย
ผู้ป่วยที่มี T-cell defect มักมีอาการตั้งแต่อายุน้อย ๆ ผู้ป่วย severe combined immunodeficiency (SCID) มักมีอาการตั้งแต่ 2-3 เดือน และถ้าไม่ได้รับการรักษาที่ถูกต้องมักเสียชีวิตใน 1-2 ปี ส่วนผู้ป่วย combined immune defects (คือมีการเสียหน้าที่ของทั้ง T และ B-cell) บางโรคมักมีอาการเมื่ออายุมากกว่านั้น เช่น กลุ่ม common variable immunodeficiency ซึ่งจะมีระดับ immunoglobulin ต่ำ ร่วมกับการเสียการทำงานของ T-cell
4. ประวัติความผิดปกติทางการเจริญเติบโต
หรือได้รับการวินิจฉัยว่ามีความผิดปกติในกลุ่มอาการบางชนิด เช่น DiGeorge syndrome, Down syndrome, Shwachman syndrome ซึ่งความผิดปกติเหล่านี้พบภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องร่วมด้วยได้
5. ประวัติชนิดของเชื้อที่ก่อให้เกิดโรค
มีความสำคัญในการวินิจฉัยภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่อง โดยเฉพาะชนิดปฐมภูมิ ดังแสดงไว้ในตารางที่ 2 ในผู้ป่วยเด็กที่ติดเชื้อ HIV การติดเชื้อจะมีทั้งการติดเชื้อ bacteria ที่รุนแรง และการติดเชื้อเหมือนในกลุ่มของคนไข้ที่มี T-cell defects
6. ประวัติครอบครัว
ควรถามประวัติการแต่งงานกันเองในครอบครัว (parental consanguinity), ประวัติการมีภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องหรือติดเชื้อบ่อย ๆในครอบครัว ประวัติพี่น้องเสียชีวิตเมื่ออายุยังน้อย รวมถึงอายุและเพศของญาติที่มีอาการ ซึ่งมีความสำคัญมาก นอกจากนั้นการถามประวัติโรค autoimmune, โรคทางโลหิตวิทยา, โรคมะเร็งก็มีความสำคัญ เนื่องจากผู้ป่วย PIDs จะมีอุบัติการณ์ของโรคเหล่านี้เพิ่มขึ้น
การตรวจร่างกาย
1. การเจริญเติบโต
ผู้ป่วยที่มี malnutrition จะทำให้มีภูมิคุ้มกันโดยเฉพาะทางด้าน T-cell บกพร่องได้ ผู้ป่วยที่มีการเจริญเติบโตช้าอาจเกิดจากเรื่องของ PIDs เอง เช่น Short-limbed dwarfism หรือ X-linked hypogammaglobulinemia with growth hormone deficiency เป็นต้น หรืออาจเกิดจากมีการติดเชื้ออยู่บ่อย ๆ ทำให้การเจริญเติบโตหยุดชะงักไป
2. ระบบผิวหนัง
การตรวจทางผิวหนังมีความสำคัญในการวินิจฉัยการติดเชื้อชนิดต่าง ๆ ที่สัมพันธ์กับ PIDs เช่น การติดเชื้อรา candida หรือ herpes สัมพันธ์กับ T-cell defect ส่วนการติดเชื้อกลุ่มที่ทำให้เกิดฝี หนอง (pyogenic bacteria) สัมพันธ์กับกลุ่ม B-cell defect การพบ periodont
