ภาวะดื้อต่อยากลุ่ม Opioids ในระยะวิกฤติ (Opioid Tolerance in Critical Illness)

อ.นพ.สันติ สิลัยรัตน์ คณะแพทยศาสตร์วชิรพยาบาล มหาวิทยาลัยนวมินทราธิราช

            ผู้ป่วยที่อยู่ในภาวะวิกฤติส่วนใหญ่มักจะต้องได้รับการตรวจรักษาต่าง ๆ อย่างเร่งด่วนซึ่งมักจะส่งผลทำให้ผู้ป่วยต้องได้รับการทำหัตถการชนิดต่าง ๆ มากขึ้นตามไปด้วย การให้ยาเพื่อบรรเทาอาการเจ็บปวดและคลายความวิตกกังวลจึงเป็นสิ่งจำเป็น ซึ่งโดยทั่วไปแล้วยาที่ถูกนำมาใช้บ่อยเพื่อวัตถุประสงค์นี้มักจะเป็นยาในกลุ่ม opioids เนื่องจากมีฤทธิ์ในการบรรเทาความเจ็บปวดได้ดี อย่างไรก็ตาม ปัญหาหนึ่งที่มักจะพบจากการใช้ยาในกลุ่มนี้ต่อเนื่องกันเป็นเวลานาน ได้แก่ ภาวะดื้อต่อยากลุ่ม opioids (opioid tolerance), อาการติดยา (physical dependence), อาการถอนยาหลังจากหยุดใช้ (opioid withdrawal) รวมไปถึงอาการปวดเรื้อรังที่เป็นจากการใช้ยา opioids (opioid-induced hyperalgesia) สำหรับในกรณีของ opioid tolerance การทำความเข้าใจเกี่ยวกับกลไกของการเกิด และแนวทางในการจัดการจะสามารถช่วยทำให้ช่วยลดปัญหาอาการดื้อต่อยาในกลุ่มนี้ลงได้

การตอบสนองของเนื้อเยื่อและไขสันหลังต่อการบาดเจ็บ

         ผู้ป่วยในระยะวิกฤติส่วนใหญ่จะมีการบาดเจ็บต่อเนื้อเยื่อของร่างกายจากสาเหตุใดสาเหตุหนึ่งซึ่งส่งผลทำให้เกิดกระบวนการอักเสบทั้งแบบเฉพาะที่และที่กระจายอยู่ทั่วร่างกาย การอักเสบนี้ส่งผลทำให้มีการสร้างและปล่อยสารชนิด glycine และ gamma-aminobutyric acid ไปกระตุ้นตัวรับในกระบวนการรับรู้ความเจ็บปวด ซึ่งส่งผลทำให้ผู้ป่วยเกิดอาการปวดที่บริเวณที่เกิดการบาดเจ็บและมีความไวต่อความรู้สึกเจ็บปวดมากกว่าปกติ (hyperalgesia หรือ allodynia) เกิดขึ้นได้ ในขณะเดียวกันร่างกายก็มีกลไกในการควบคุมการสื่อสัญญาณความเจ็บปวดเหล่านี้ไม่ให้มากเกินไปได้ด้วยการกระตุ้นผ่านตัวรับชนิด N-methyl-D-aspartate (NMDA) ที่อยู่ภายในไขสันหลัง ซึ่งมีผลทำให้ความไวของปลายประสาทรับความรู้สึกเจ็บปวด (nociceptors) ลดลงได้ อย่างไรก็ตาม ในผู้ป่วยบางรายที่มีการบาดเจ็บเกิดขึ้นอย่างรุนแรง การกระตุ้นความรู้สึกเจ็บปวดจะเพิ่มขึ้นอย่างมากซึ่งทำให้ผู้ป่วยไวต่อความเจ็บปวดมากขึ้น และจำเป็นต้องได้รับการรักษาเพื่อบรรเทาอาการเจ็บปวดลง

ข้อบ่งชี้ของการใช้ยาในกลุ่ม Opioids และผลกระทบที่เกิดขึ้นจากการควบคุมอาการปวดที่ไม่เพียงพอ

            โดยทั่วไปแล้วผู้ป่วยที่อยู่ในระยะวิกฤติมักจะมีความเจ็บปวดอยู่ในระดับปานกลางไปจนถึงมาก เนื่องจากมักจะได้รับการใส่สายหรืออุปกรณ์ชนิดต่าง ๆ ไว้ตามจุดต่าง ๆ ของร่างกาย และอาจจำเป็นต้องได้รับการตรวจรักษาด้วยวิธีการทำหัตถการชนิดต่าง ๆ ด้วย แต่ส่วนใหญ่มักจะไม่ได้รับการตรวจหรือได้รับการรักษาที่เหมาะสมเพียงพอ เนื่องจากผู้ป่วยเหล่านี้มักจะไม่สามารถสื่อสารเพื่อบอกความรู้สึกของตนเองได้จากข้อจำกัดต่าง ๆ ดังนั้น การประเมินระดับความเจ็บปวดในผู้ป่วยเหล่านี้ด้วยเครื่องมือที่เหมาะสมจึงมีความจำเป็นมาก ในผู้ป่วยที่มีระดับความเจ็บปวดในระดับปานกลางขึ้นไปถือเป็นข้อบ่งชี้ของการให้ยาบรรเทาหรือระงับอาการปวด ซึ่งยาที่นิยมใช้เป็นหลักก็คือยาในกลุ่ม opioids และอาจมีการใช้ยาช่วยทำให้สงบหรือหลับ เช่น ยาในกลุ่ม benzodiazepines ร่วมด้วย ซึ่งในกรณีที่ใช้ร่วมกันควรเริ่มต้นด้วยการให้ยาช่วยบรรเทาอาการปวดก่อน แล้วจึงตามด้วยยาช่วยให้สงบหรือนอนหลับ เรียกว่า analgosedation strategy หรือ analgesia-first sedation

            ผู้ป่วยที่ไม่ได้รับการบรรเทาอาการเจ็บปวดในระหว่างที่อยู่ในภาวะวิกฤติมักจะเกิดผลกระทบและภาวะแทรกซ้อนที่สำคัญหลายประการตามมา เนื่องจากในขณะที่ร่างกายเกิดสภาวะเครียดรุนแรงจะมีการสร้างสารหลายชนิด เช่น catecholamines, glucocorticoids และ antidiuretic hormones ออกมา ซึ่งจะไปกระตุ้นระบบ hypothalamic-pituitary axis และ renin-angiotension-aldosterone axis ส่งผลทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญต่าง ๆ ตามมา ได้แก่ การสะสมของเกลือและน้ำในร่างกายมากขึ้น เกิดอาการบวมและความดันโลหิตเพิ่มสูงขึ้น มีความต้องการใช้ออกซิเจนของเนื้อเยื่อต่าง ๆ รวมถึงกล้ามเนื้อหัวใจเพิ่มมากขึ้น และมีการกระตุ้นกระบวนการสลายกล้ามเนื้อมากขึ้นตามมา นอกจากนี้อาการเจ็บปวดที่รุนแรงยังส่งผลกระทบทางจิตใจต่อผู้ป่วยในแง่ที่ทำให้ผู้ป่วยเกิดความเครียดวิตกกังวล เกิดภาวะซึมเศร้าหดหู่ การนอนหลับผิดปกติ หรือเกิดภาวะ post-traumatic stress disorders ขึ้นได้ ซึ่งผลกระทบทั้งทางด้านร่างกายและจิตใจดังกล่าวนี้อาจมีผลต่อเนื่องไปในระยะยาว ทำให้ผู้ป่วยมีอาการปวดเรื้อรังในเวลาต่อมา หรือมีคุณภาพชีวิตที่แย่ลงได้

อาการข้างเคียงของยาในกลุ่ม Opioids

            อาการข้างเคียงที่พบได้จากการใช้ยาในกลุ่ม opioids สามารถแบ่งออกได้เป็น 2 ประเภท คือ อาการข้างเคียงที่เกิดขึ้นในระบบประสาทส่วนปลายต่าง ๆ (peripheral side effects) ได้แก่ อาการท้องผูก ปัสสาวะไม่ออก และอาการหลอดลมหดเกร็ง (bronchospasm) และอาการข้างเคียงที่เกิดขึ้นในระบบประสาทส่วนกลาง (central side effects) ได้แก่ อาการง่วงซึม ภาวะการหายใจถูกกด ความดันโลหิตต่ำ คลื่นไส้ อาการเกร็งของกล้ามเนื้อลำตัว (truncal rigidity) และมีการกดกระบวนการไอ อาการข้างเคียงเหล่านี้ในบางกรณีอาจเป็นประโยชน์กับผู้ป่วย เช่น ภาวะความดันโลหิตสูงที่เกิดจากความเจ็บปวด หรืออาการไอจากอุปกรณ์ต่าง ๆ ในทางเดินหายใจ แต่ในอีกหลายกรณีก็อาจทำให้ต้องมีการดูแลผู้ป่วยมากขึ้น เช่น การมีความดันโลหิตลดต่ำลงที่ทำให้ต้องมีการเพิ่มปริมาณสารน้ำที่ให้ทางหลอดเลือดมากขึ้น เป็นต้น นอกเหนือไปจากอาการข้างเคียงต่าง ๆ ดังกล่าวข้างต้นแล้ว ผลกระทบหนึ่งจากยาในกลุ่ม opioids ที่มักจะถูกมองข้ามไปก็คือ การเปลี่ยนแปลงของระบบภูมิคุ้มกันที่ตามปกติแล้วสามารถออกฤทธิ์ควบคุมได้โดยตรงบนเม็ดเลือดขาวต่าง ๆ หรือผ่านทางระบบประสาทและต่อมไร้ท่อ (neuroendocrine pathways) ยาในกลุ่ม opioids สามารถทำให้การทำงานของระบบภูมิคุ้มกันลดลงได้ ดังนั้น ในขณะที่การควบคุมความเจ็บปวดเป็นสิ่งสำคัญ การระมัดระวังไม่ให้เกิดปัญหาในแง่ของระบบภูมิคุ้มกันที่ลดลงจึงเป็นสิ่งที่ละเลยเสียไม่ได้

            ในกลุ่มผู้ป่วยที่รับการรักษาอยู่ในหออภิบาล ยากลุ่ม opioids อาจทำให้เกิดอาการข้างเคียงอื่น ๆ เช่น ความผิดปกติของการนอนหลับ อาการหลงหรือสับสน (delirium) อาการง่วงซึมเกินกว่าที่ต้องการ เป็นต้น ในผู้ป่วยที่ได้รับบาดเจ็บจากอุบัติเหตุและบาดแผลไฟไหม้ การใช้ยาในรูปแบบ analgosedation strategy หรือ analgesia-first sedation สามารถช่วยลดความเสี่ยงของการเกิดอาการหลงหรือสับสนได้ แต่สำหรับในผู้ป่วยสูงอายุ การใช้ยาในลักษณะดังกล่าวกลับเพิ่มความเสี่ยงมากขึ้น ดังนั้น การใช้ยาจึงต้องมีการปรับให้เหมาะสมสำหรับผู้ป่วยแต่ละกลุ่มด้วย

ภาวะดื้อต่อยากลุ่ม Opioids ในแง่ของเภสัชจลนศาสตร์ (Pharmacokinetics)

            ในปัจจุบันความรู้ความเข้าใจทางด้านเภสัชจลนศาสตร์ในผู้ป่วยภาวะวิกฤติยังมีไม่มากนัก มีข้อมูลพบว่ายาในกลุ่มนี้ไม่ได้เหนี่ยวนำให้มีการทำงานของเอนไซม์ cytochrome P450 เพิ่มมากขึ้น ดังนั้น การดื้อต่อยาจึงไม่น่าจะเกิดจากกลไกดังกล่าวนี้ อย่างไรก็ตาม การมีการทำงานของเอนไซม์ P450 มากขึ้นจากยาชนิดอื่นหรือจากภาวะอื่น เช่น ภาวะ hyperdynamic phase ในผู้ป่วยอุบัติเหตุหรือติดเชื้อในกระแสเลือดก็อาจทำให้ระดับยา opioids ในเลือดลดลงได้ และเป็นเหตุทำให้ต้องให้ยาในปริมาณมากขึ้น แต่สาเหตุเหล่านี้ไม่นับเป็นภาวะดื้อต่อยาโดยตรง

            กระบวนการอักเสบมีผลทำให้มีสารกลุ่ม acute phase reactant protein เช่น α1-acid glycoprotein เพิ่มมากขึ้น ซึ่งสารเหล่านี้สามารถจับกับยาบางชนิดได้มากขึ้น เช่น ในกรณีของยา methadone ที่สามารถจับกับโปรตีนชนิดนี้ได้ดีจะส่งผลทำให้มีระดับยาที่อยู่อิสระในเลือดลดลงจากเดิม อย่างไรก็ตาม สำหรับยาอื่น ๆ ในกลุ่ม opioids เช่น fentanyl มีการจับกับโปรตีนชนิดนี้น้อยมาก แต่ก็ยังจำเป็นต้องมีการปรับเพิ่มขนาดยาอยู่ แสดงว่ากลไกนี้ไม่ใช่สาเหตุของภาวะดื้อต่อยา opioids เช่นเดียวกัน ส่วนในแง่ของสาร P-glycoprotein ซึ่งเป็นสารที่สามารถจับกับยาและป้องกันไม่ให้ยาผ่านเข้าไปยังเนื้อเยื่อระบบประสาทนั้น มีข้อมูลพบว่าการใช้ยาในกลุ่ม opioids ต่อเนื่องกันเป็นเวลานาน หรือมีการสร้างสารชนิด tumor necrotic factor α จะกระตุ้นให้มีการสร้างสารชนิดนี้เพิ่มมากขึ้น ซึ่งอาจทำให้การเข้าไปออกฤทธิ์ของยากลุ่ม opioids ในระบบประสาทลดลงได้

ภาวะดื้อต่อยากลุ่ม Opioids ในแง่ของเภสัชพลศาสตร์ (Pharmacodynamics)

ปัจจัยทางด้านเมตาบอลิสม เมื่อยากลุ่ม opioids ถูกเปลี่ยนแปลงด้วยกระบวนการเมตาบอลิสมจะเปลี่ยนเป็นสารชนิดใหม่ซึ่งอาจมีฤทธิ์ในการลดปวดมากขึ้น ลดลง หรือไม่มีเลยก็ได้ ในกรณีของยา morphine เมื่อผ่านกระบวนการเมตาบอลิสมจะเกิดเป็นสารใหม่หลายชนิด เช่น normorphine ที่ไม่มีฤทธิ์ลดอาการปวด, morphine-6-glucuronide ซึ่งมีฤทธิ์มากขึ้น และ morphine-3-glucuronide ซึ่งมีฤทธิ์ทำให้อาการปวดมากขึ้น (hyperalgesic effects) ได้ ในผู้ป่วยที่มีภาวะไตวายและมีการใช้ยา morpine ในขนาดสูงอาจมีระดับของ morphine-3-glucuronide เพิ่มมากขึ้นทำให้ฤทธิ์ระงับความเจ็บปวดของ morphine น้อยลงได้ อย่างไรก็ตาม ยังไม่มีข้อมูลว่า morphine-3-glucuronide สร้างผลกระทบในลักษณะดังกล่าวนี้ในทางคลินิกได้มากน้อยเพียงใด

ปัจจัยในแง่ของการส่งสัญญาณผ่านตัวรับ opioid เมื่อใช้ยาในระยะสั้นและระยะยาว ยาในกลุ่ม opioids ที่มีใช้กันในเวชปฏิบัติส่่วนใหญ่มีกลไกของการออกฤทธิ์ผ่านทางตัวรับชนิด mu-opioid receptors ซึ่งจัดอยู่ในกลุ่ม G-protein-coupled receptors เมื่อตัวรับชนิดนี้ถูกกระตุ้นด้วยยา โครงสร้างของตัวรับชนิดนี้ซึ่งเป็นโปรตีนชนิด heterotrimeric Gαβγ-protein จะเกิดการเปลี่ยนแปลงโดยแยกตัวออกเป็น Gα และ Gβγ-protein ในขณะเดียวกันก็จะมีการดึงเอาโปรตีนอีกชนิดหนึ่งคือ β-arrestin protein เข้ามา ซึ่งโปรตีนชนิดหลังนี้ในบางครั้งจะจับกับตัวรับและพาเอาตัวรับกลับเข้าไปอยู่ในเซลล์ (internalization หรือ down-regulation) ซึ่งทำให้ไม่สามารถรับการกระตุ้นจากยาได้อีก และเกิดภาวะดื้อต่อยาตามมา การเกิดกระบวนการ down-regulation และภาวะดื้อต่อยาดังกล่าวนี้เป็นกลไกการปกป้องร่างกายตามธรรมชาติเพื่อไม่ให้เกิดการกระตุ้นที่มากหรือน้อยเกินไปต่อเนื่องกันเป็นเวลานาน และภาวะดื้อต่อยาในลักษณะนี้สามารถกลับสู่สภาพเดิมได้หลังจากที่มีการหยุดใช้ยาแล้วระยะหนึ่งในช่วงเป็นหลายนาทีหรือหลายชั่วโมงขึ้นอยู่กับชนิดของยาที่ใช้

การใช้ยาในกลุ่ม opioids ต่อเนื่องกันเป็นเวลานานสามารถทำให้เกิดภาวะดื้อต่อยาได้ซึ่งมีลักษณะสำคัญคือ การที่ต้องใช้ยาในขนาดที่สูงขึ้นเรื่อย ๆ เพื่อให้สามารถควบคุมอาการเจ็บปวดได้เท่าเดิม อาการดื้อต่อยาดังกล่าวนี้มักจะเกิดขึ้นได้เร็วกว่าความสามารถของยาในการกดการหายใจ ดังนั้น ในผู้ป่วยบางรายที่เกิดภาวะดื้อต่อยาจึงอาจมีภาวะการหายใจถูกกดจากยาได้ระหว่างที่มีการเพิ่มขนาดยาให้สามารถควบคุมอาการปวดได้ ชนิดของยาและวิธีใช้ยาเป็นปัจจัยสำคัญของการเกิดภาวะดื้อต่อยา กล่าวคือ ยาที่ให้ในรูปแบบหยดเข้าทางหลอดเลือด (infusion) จะทำให้เกิดภาวะดื้อต่อยาได้เร็วกว่าการให้ยาแบบครั้งคราว และยาชนิด remifentanil ซึ่งเป็นยาที่มีความแรงของการออกฤทธิ์สูงจะทำให้เกิดภาวะดื้อต่อยาได้เร็วกว่า meperidine ซึ่งมีความแรงน้อยกว่า เป็นต้น

การเปลี่ยนแปลงของระบบภูมิคุ้มกันแบบ Innate Immunity ในระบบประสาทส่วนกลาง

            การควบคุมสัญญาณและการกระตุ้นความรู้สึกเจ็บปวดในระบบประสาทส่วนกลางนั้นเกิดขึ้นได้โดยอาศัยการทำการของเซลล์ที่สำคัญคือ astroglia และ microglia โดยการบาดเจ็บหรือการติดเชื้อของเนื้อเยื่อที่เกิดขึ้นจะมีการส่งสัญญาณประสาทผ่านเข้ามายังบริเวณ dorsal horn ของไขสันหลังซึ่งจะทำให้เกิดการกระตุ้นเซลล์ glia ทั้ง 2 ชนิดให้มีการสร้างและหลั่งสารสื่อการอักเสบชนิดต่าง ๆ ออก สารเหล่านี้มีส่วนในการเหนี่ยวนำให้เซลล์ประสาทที่อยู่บริเวณข้างเคียงมีความไวต่อการกระตุ้นมากขึ้น ส่งผลทำให้เกิดภาวะ stress-indued hyperalgesia ตามมา นอกจากนี้สารกลุ่ม catecholamines และ glucocorticoids ซึ่งถูกสร้างเพิ่มขึ้นอย่างมากในสภาวะที่ร่างกายเกิดความเครียดก็จะกระตุ้นให้มีเม็ดเลือดขาวชนิดต่าง ๆ เข้ามาสะสมและหลั่งสารสื่อการอักเสบมากขึ้นอีก

            ยาในกลุ่ม opioids สามารถทำให้เกิดการอักเสบในเนื้อเยื่อประสาทได้โดยการกระตุ้นผ่านตัวรับ toll-like receptor บนเซลล์ glia และเซลล์ในระบบภูมิคุ้มกันอื่น ๆ ที่ผ่าน blood-brain barrie ได้ สารสื่อการอักเสบชนิดต่าง ๆ ที่ถูกสร้างขึ้นมามีส่วนทำให้การรับความรู้สึกเจ็บปวดเพิ่มมากขึ้นได้ซึ่งเรียกว่า opioid-induced hyperalgesia การเกิดภาวะดื้อต่อยา opioids ทำให้มีการใช้ยาในขนาดที่สูงขึ้นจะยิ่งเพิ่มความเสี่ยงของการเกิดภาวะ opioid-induced hyperalgesia มากขึ้นไปอีกกลายเป็นวงจรที่มีความรุนแรงมากขึ้นเรื่อย ๆ

แนวทางในการหลีกเลี่ยงการเกิดภาวะดื้อต่อยากลุ่ม opioids และการเกิด opioid-induced hyperalgesia

            หลักการทั่วไปเพื่อหลีกเลี่ยงการเกิดภาวะดื้อต่อยาในกลุ่ม opioids และ opioid-induced hyperalgesia ได้แก่ การใช้ยาลดอาการปวดในขนาดน้อย ๆ และมีระยะเวลาในการใช้ไม่นาน โดยมีการหยุดพักการใช้ยาเป็นระยะ ๆ โดยอาจพิจารณาใช้ยาอื่นที่ออกฤทธิ์ต่างกันหรือใช้วิธีการอื่นในการลดอาการปวด เช่น การใช้ยากลุ่ม non-opioid analgesics หรือวิธี nerve block เป็นต้น เข้ามาร่วมด้วย

การหยุดพักการใช้ยาในแต่ละวัน (daily interruption) การหยุดพักการใช้ยาชนิดหยดเข้าทางหลอดเลือดดำเป็นระยะ ๆ มีข้อดีหลายประการ ได้แก่ ช่วยทำให้ผู้ป่วยตื่นมีสติดีขึ้น สามารถประเมินระดับความเจ็บปวดและระดับความรู้สึกตัวได้ง่าย และมีจำนวนวันของการต้องใช้เครื่องช่วยหายใจสั้นลงกว่าเดิม มีความเครียดวิตกกังวลน้อยลง โดยไม่ทำให้เกิดผลเสียด้านระบบหัวใจและหลอดเลือดหรือการผลการรักษา ดังนั้น ผู้ป่วยจึงควรได้รับการหยุดพักใช้ยาเป็นระยะ ๆ โดยเริ่มเร็วที่สุดเท่าที่จะทำได้ นอกจากนี้สำหรับในรายที่มีการใช้ยากลุ่ม opioids ร่วมกับกลุ่ม benzodiazepines ควรพิจารณาลดขนาดหรือหยุดยาในกลุ่ม benzodiazepines ด้วยเช่นกัน เนื่องจากจะช่วยลดโอกาสของการเกิดภาวะดื้อต่อยาและการเกิด delirium ได้

การรักษาอาการปวดแบบ neuraxial และ non-neuraxial การรักษาอาการปวดแบบ neuraxial analgesia เช่น thoracic หรือ lumbar epidural analgesia สามารถลดอาการปวดได้อย่างมีประสิทธิภาพ ในขณะที่สามารถลดขนาดยาที่ต้องใช้และโอกาสเกิดอาการข้างเคียงหรือภาวะแทรกซ้อนต่าง ๆ เช่น ความผิดปกติของระบบการหายใจ การต้องใช้เครื่องช่วยหายใจเป็นเวลานาน อาการท้องผูกเนื่องจากลำไส้มีการเคลื่อนไหวลดลง หรือแม้แต่ภาวะดื้อต่อยา opioids ลงได้ ข้อบ่งชี้ของการลดอาการปวดด้วยวิธีนี้ ได้แก่ ผู้ป่วยที่ได้รับการผ่าตัดช่องท้องส่วนบน การบาดเจ็บที่ผนังทรวงอกหรือผู้ป่วยที่มีภาวะปอดฟกช้ำ (lung contusion) เป็นต้น ส่วนการรักษาแบบ non-neuraxial analgesia ได้แก่ การทำ paravertebral block ในผู้ป่วยที่หลังการผ่าตัด thoracotomy หรือผู้ป่วยที่มีภาวะซี่โครงหัก และการทำ transversus abdominis block สำหรับการผ่าตัดช่องท้องส่วนล่าง เป็นต้น การบรรเทาอาการปวดเหล่านี้สามารถทำได้อย่างปลอดภัยในผู้ป่วยที่อยู่ใน ICU แม้ในรายที่จำเป็นต้องใช้ยาต้านการแข็งตัวของเลือด โดยอาศัยการตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูง (ultrasonography) เข้ามาช่วยในการระบุตำแหน่งที่เหมาะสม

การรักษาร่วมกันแบบหลากหลายวิธี (mutimodal analgesia) การรักษาด้วยวิธีการนี้เป็นการใช้ยาที่ไม่ใช่ยาในกลุ่ม opioids หลาย ๆ ชนิดร่วมกัน โดยแต่ละชนิดมีกลไกการออกฤทธิ์ในกระบวนการนำความรู้สึกเจ็บปวดที่ต่างกัน การใช้ยาร่วมกันสามารถช่วยเสริมฤทธิ์ซึ่งกันและกันได้ และช่วยลดปัญหาที่เกิดจากยา opioids ได้ดี ยาที่นิยมใช้ในการรักษาวิธีนี้ ได้แก่ ketamine, clonidine, dexmedetomidine และยาในกลุ่ม gabapentinoids เช่น gabapentin และ pregabalin สำหรับยา ketamine เป็นยาที่ออกฤทธิ์ยับยั้งตัวรับชนิด NMDA receptors ดังที่กล่าวข้างต้นแล้วว่า NMDA มีบทบาทที่สำคัญของการเกิดภาวะดื้อต่อยา opioids ดังนั้น ketamine จึงเป็นยาที่สามารถช่วยป้องกันและลดภาวะนี้ลงได้เป็นอย่างดี ยา clonidine และ dexmedetomidine เป็นยาในกลุ่ม α2-adrenergic agonist ที่มีฤทธิ์ลดอาการปวดร่วมกับทำให้เกิดอาการง่วงซึม สามารถนำมาใช้ในการป้องกันภาวะดื้อต่อยา opioids รวมถึงอาการ withdrawal ในขณะที่หยุดใช้ยา opioids ได้ โดยยา dexmedetomidine นั้นมีความแรงมากกว่า clonidine และมีค่า half-life สั้นกว่าจึงทำให้สามารถปรับขนาดยาได้ง่ายกว่า ส่วนยา gabapentin และ pregabalin นั้นเป็นยาที่เหมาะจะนำมาใช้ร่วมกับยาอื่น ๆ เพื่อเป็นการเสริมฤทธิ์ในแง่ของการลดอาการปวด อาการข้างเคียงที่พบได้บ่อย ได้แก่ อาการง่วง คลื่นไส้ มึนงง และหากใช้ร่วมกับยากลุ่ม opioids อาจทำให้ฤทธิ์ของยา opioid ในแง่การกดหายใจเพิ่มมากขึ้นได้

การรักษาด้วยยาอื่น ๆ ยา acetaminophen (paracetamol) เป็นยาที่มีฤทธิ์ลดอาการปวดค่อนข้างอ่อน แต่สามารถนำมาใช้เสริมกับการลดอาการปวดด้วยวิธีอื่น ๆ ได้ เนื่องจากเป็นยาที่ออกฤทธิ์ต้านการสร้างสาร prostaglandins ในสมอง ส่วนยาอื่น ๆ ในกลุ่ม non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) เช่น ibuprofen โดยมากมักจะไม่ได้นำมาใช้ในผู้ป่วยที่รักษาตัวใน ICU เนื่องจากมีอาการข้างเคียงที่ค่อนข้างรุนแรง

ทิศทางในอนาคตในแง่ของการป้องกันและรักษาภาวะดื้อต่อยากลุ่ม Opioids

            ยากลุ่ม cannabinoids ปัจจุบันมีข้อมูลชัดเจนว่ายาในกลุ่ม endocannabinoids สามารถช่วยลดความเครียดวิตกกังวลและลดอาการปวดลงได้ดี แต่การนำมาใช้ในแง่ของการลดอาการปวดในภาวะ stress-induced hyperalgesia เพื่อเลี่ยงการใช้ยากลุ่ม opioids ในผู้ป่วยภาวะวิกฤตินั้นยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด และยังต้องมีการศึกษาต่อไปในแง่ของการเปลี่ยนแปลงกระบวนการอักเสบ การเสริมฤทธิ์กับยากลุ่ม opioids และโอกาสในการทำให้เกิดการเสพติดจากยาชนิดนี้

         ยา buprenorphine โดยใช้หรือไม่ใช้ร่วมกับ naloxone และ methadone ปัจจุบันยา buprenorphine เป็นยาในกลุ่ม opioids ที่ถูกนำมาใช้ทดแทนยาเสพติดในผู้ป่วยที่มีปัญหาติดยาและในการรักษาอาการปวดเรื้อรัง ยานี้มีข้อดีที่สำคัญคือ สามารถลดอาการที่เกิดจากภาวะ opioid-induce hyperalgesia ได้ดี ข้อมูลเกี่ยวกับการนำมาใช้ในผู้ป่วยภาวะวิกฤติยังไม่ชัดเจนและยังต้องรอคอยข้อมูลจากการศึกษาเพิ่มเติมต่อไป สำหรับยา methadone ซึ่งเป็นยาที่ใช้แทนยาเสพติดเช่นเดียวกันนั้น ปัจจุบันยังไม่ได้มีการนำมาใช้ในผู้ป่วยกลุ่มนี้เนื่องจากเป็นที่ทราบว่ายา methadone ในปัจจุบันอยู่ในรูปของ racemic mxture ซึ่งประกอบด้วยสารที่มีโครงสร้าง 2 แบบ คือ l-methadone และ d-methadone ซึ่งทั้ง 2 ชนิดนี้มีความแรงและการเปลี่ยนแปลงทางด้านเภสัชวิทยาแตกต่างกัน ทำให้ค่า half-life ของยารวมถึงโอกาสในการเกิดอาการข้างเคียง เช่น QT prolongation และความเป็นพิษต่อหัวใจนั้นคาดคะเนได้ยาก

สรุป

            ผู้ป่วยที่อยู่ในภาวะวิกฤติเป็นผู้ป่วยที่มีความผิดปกติหลายอย่างที่ทำให้มีความจำเป็นต้องใช้ยาในกลุ่ม opioids เพื่อบรรเทาอาการปวด อย่างไรก็ตาม เป็นที่ทราบกันมากขึ้นในปัจจุบันว่ายากลุ่มนี้อาจทำให้เกิดผลเสียและภาวะแทรกซ้อนที่สำคัญต่าง ๆ ขึ้นได้หากใช้ติดต่อกันเป็นเวลานาน ได้แก่ ภาวะดื้อต่อยาและการเกิด opioid-induced hyperalgesia ดังนั้น การพิจารณาให้ยาในลักษณะที่จะช่วยลดความเสี่ยงของการเกิดผลเสีย เช่น การหยุดให้ยาเป็นระยะ ๆ หรือการใช้ยาและวิธีการลดอาการปวดอื่น ๆ ทดแทนจะช่วยลดโอกาสของการดื้อต่อยาและอาการข้างเคียงต่าง ๆ ที่เกิดจากยาลงได้

 

References

1. Barr J, Fraser GL, Puntillo K, et al. Clinical practice guidelines for the management of pain, agitation, and delirium in adult patients in the intensive care unit. Crit Care Med 2013;41:263-306.
2. Roeckel LA, Le Coz GM, Gavériaux-Ruff C, Simonin F. Opioid-induced hyperalgesia: cellular and molecular mechanisms. Neuroscience 2016;338:160-82.
3. Anand KJ, Willson DF, Berger J, et al. Tolerance and withdrawal from prolonged opioid use in critically ill children. Pediatrics 2010;125(5):e1208-e1225.
4. Faust AC, Rajan P, Sheperd LA, Alvarez CA, McCorstin P, Doebele RL. Impact of an analgesia-based sedation protocol on mechanically ventilated patients in a medical intensive care unit. Anesth Analg 2016;123:903-9.
5. Devabhakthuni S, Armahizer MJ, Dasta JF, Kane-Gill SL. Analgosedation: a paradigm shift in intensive care unit sedation practice. Ann Pharmacother 2012;46:530-40.
6. Tennant F. The physiologic effects of pain on the endocrine system. Pain Ther 2013;2:75-86.
7. Roeckel LA, Utard V, Reiss D, et al. Morphine-induced hyperalgesia involves mu opioid receptors and the metabolite morphine-3-glucuronide. Sci Rep 2017;7:10406.
8. Dumas EO, Pollack GM. Opioid tolerance development: a pharmacokinetic/pharmacodynamic perspective. AAPS J 2008;10:537-51.
9. de Goeij M, van Eijk LT, Vanelderen P, et al. Systemic inflammation decreases pain threshold in humans in vivo. PLoS One 2013;8(12):e84159-e84159.
10. Chavan SS, Pavlov VA, Tracey KJ. Mechanisms and therapeutic relevance of neuro-immune communication. Immunity 2017;46:927-42.
11. Frank MG, Watkins LR, Maier SF. Stress-induced glucocorticoids as a neuroendocrine alarm signal of danger. Brain Behav Immun 2013;33:1-6.
12. Kress JP, Pohlman AS, O’Connor MF, Hall JB. Daily interruption of sedative infusions in critically ill patients undergoing mechanical ventilation. N Engl J Med 2000;342:1471-7.
13. Song L, Wang S, Zuo Y, Chen L, Martyn JA, Mao J. Midazolam exacerbates morphine tolerance and morphine-induced hyperactive behaviors in young rats with burn injury. Brain Res 2014;1564:52-61.
14. De Pinto M, Dagal A, O’Donnell B, Stogicza A, Chiu S, Edwards WT. Regional anesthesia for management of acute pain in the intensive care unit. Int J Crit Illn Inj Sci 2015;5:138-43.
15. Kohler M, Chiu F, Gelber KM, Webb CA, Weyker PD. Pain management in critically ill patients: a review of multimodal treatment options. Pain Manag 2016;6:591-602.