ดร.สุชาติ จองประเสริฐ สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา drsuchart@gmail.com

ผลิตภัณฑ์ยาชีววัตถุอีโปติน (Epoetin): ปัญหา Pure Red Cell Aplasia และข้อเสนอแนวทางแก้ไขเบื้องต้น

            ในบรรดาผลิตภัณฑ์ยาชีววัตถุที่ได้มาจากกระบวนการชีวเทคโนโลยีที่นำมาใช้ทางการแพทย์อย่างมีประสิทธิผลและแพร่หลายมากที่สุดตัวหนึ่งคือ ยาอีโปติน ในประเทศไทยมีผลิตภัณฑ์ยาต้นแบบและผลิตภัณฑ์ยาชีววัตถุอีโปตินที่ขึ้นทะเบียนในลำดับถัดมาโดยบริษัทอื่นอีกหลายบริษัท ซึ่งผู้เขียนได้เคยนำเสนอว่า ในประเทศไทย ยาอีโปตินที่ขึ้นทะเบียนในลำดับถัดมาที่ไม่ใช่ยาต้นแบบ หรือที่เรียกกันว่า Non-innovator intended copies biologic product ซึ่งขึ้นทะเบียนโดยอาศัยผลการศึกษาวิจัยของตนเองตั้งแต่ด้านคุณภาพ การทดลองในสัตว์ การทดลองในมนุษย์ เพื่อค้นหาและยืนยันความปลอดภัยและประสิทธิผลยาของตนโดยไม่มีการเปรียบเทียบกับผลิตภัณฑ์ยาต้นแบบแต่ประการใด ด้วยเหตุนี้ ณ ขณะที่เขียนบทความนี้ ผลิตภัณฑ์ยาอีโปตินในประเทศไทยทุกตำรับที่ไม่ใช่ผลิตภัณฑ์ยาต้นแบบจะไม่เรียกว่าผลิตภัณฑ์ยาชีววัตถุคล้ายคลึง (biosimilars)

ประเด็นที่อยู่ในความสนใจของบุคลากรทางการแพทย์ตลอดจนสถานพยาบาลคือ ปัญหาการเกิดอาการไม่พึงประสงค์ชนิดร้ายแรงที่เรียกว่า Pure Red Cell Aplasia หรือ PRCA ซึ่งมีความพยายามในประเทศไทยที่จะหามาตรการในการติดตาม เฝ้าระวัง และป้องกันการเกิดอาการดังกล่าว เช่น การจัดทำการลงทะเบียนการใช้ยา การออกหนังสือเตือนการใช้ยาอีโปตินกับการเกิด PRCA หากมีการบริหารยาโดยการฉีดเข้าใต้ผิวหนัง หรือแม้แต่การที่กระทรวงสาธารณสุขมีคำสั่งที่ ๙๔๒/๒๕๕๖ เรื่องแก้ไขทะเบียนตำรับยา epoetin ชนิด alfa และ beta โดยเชื่อว่ามาตรการทบทวนทะเบียนตำรับยาอีโปตินในประเทศไทยทุกตำรับที่เคยได้รับการอนุมัติทะเบียนมาก่อนอาจจะช่วยแก้ปัญหาคุณภาพยาอีโปตินที่อาจเชื่อมโยงกับการเกิด PRCA ได้ นอกจากนี้ยังพบว่าบุคลากรทางการแพทย์อาจมีความเชื่อว่าอาการดังกล่าวอาจมีสาเหตุมาจากการใช้อีโปตินที่ไม่ใช่ผลิตภัณฑ์ยาต้นแบบ ซึ่งอาจมีคุณภาพด้อยกว่า จึงเป็นสิ่งที่น่าสนใจว่า ปัญหาการเกิด PRCA เกี่ยวข้องมากน้อยเพียงใดกับผลิตภัณฑ์ยาอีโปตินที่ขึ้นทะเบียนในลำดับถัดมาที่ไม่ใช่ยาต้นแบบ และควรมีมาตรการใดที่จะช่วยสร้างความมั่นใจให้กับผู้ใช้ ตลอดจนเกิดความเป็นธรรมกับผู้ประกอบการที่ขึ้นทะเบียนยาอีโปตินในประเทศไทย เพราะการสรุปเชื่อมโยงว่าปัญหาที่เกิดขึ้นมาจากผลิตภัณฑ์อื่นที่ไม่ใช่ยาต้นแบบโดยไม่มีหลักฐานเชิงประจักษ์อย่างแท้จริงสนับสนุน ดูจะไม่เป็นธรรมและไม่เป็นวิทยาศาสตร์เท่าใดนัก อีกทั้งพึงเข้าใจว่า การเกิด PRCA เกิดขึ้นได้กับผู้ป่วยที่ใช้ผลิตภัณฑ์อีโปตินต้นแบบเช่นกัน ดังนั้น มาตรการที่จะนำมาใช้เพื่อแก้ปัญหา PRCA จึงควรมีมาตรฐานการดำเนินการอย่างเสมอภาคกันไม่ว่าจะเป็นกับผลิตภัณฑ์ยาต้นแบบหรือผลิตภัณฑ์อีโปตินของผู้ประกอบการรายอื่นที่ได้รับการอนุมัติจากสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาแล้ว

ในเบื้องต้นหากมีความสงสัยว่าการเกิด PRCA สัมพันธ์กับปัญหาด้านคุณภาพของผลิตภัณฑ์ยาอีโปตินของบริษัทอื่น มาตรการตรวจสอบคุณภาพ (Quality Testing) ของผลิตภัณฑ์อีโปตินทุกรุ่นการผลิตของทุกบริษัทไม่ว่าจะเป็นบริษัทยาต้นแบบหรือไม่ใช่ยาต้นแบบ ก่อนการอนุญาตให้นำออกจำหน่ายได้ หรือเรียกว่า Lot Release เช่น การตรวจหาการจับตัวของโมเลกุลขนาดใหญ่ขึ้น (aggregate) จนไปกระตุ้นการตอบสนองของภูมิคุ้มกันในร่างกายจนเกิดปัญหา PRCA น่าจะเป็นมาตรการที่เร่งดำเนินการได้ก่อน และมีความเป็นธรรมกับทุกบริษัท หากพบว่ายาอีโปตินรุ่นการผลิตใดไม่เป็นไปตามคุณภาพมาตรฐานที่กำหนดก็ไม่สามารถออกมาจำหน่ายได้ ดังนั้น ยาอีโปตินที่จำหน่ายในตลาดย่อมผ่านการตรวจสอบคุณภาพแล้วจากหน่วยงานที่ได้มาตรฐาน ซึ่งอาจเป็นหน่วยงานของทางราชการ เช่น กรมวิทยาศาสตร์การแพทย์ หรือหน่วยงานภาคเอกชนที่รัฐให้การรับรองเพื่อทำหน้าที่ตรวจสอบคุณภาพแทนก็ได้ อีกทั้งมาตรการนี้จะช่วยสร้างความมั่นใจให้แก่บุคลากรทางการแพทย์ที่ใช้ยานี้ว่ามีการประกันคุณภาพผลิตภัณฑ์นี้ในทุกรุ่นการผลิตของทุกบริษัท

นอกเหนือจากมาตรการตรวจสอบคุณภาพทุกรุ่นการผลิตแล้ว ปัญหา PRCA จำเป็นต้องมีการเฝ้าระวังการใช้อย่างใกล้ชิด และยังบอกไม่ได้ชัดเจนว่า หากมีอาการไม่พึงประสงค์เช่นว่านั้นเกิดขึ้น ปัญหานี้เกิดขึ้นจากผลิตภัณฑ์ของบริษัทใด เพราะการเกิด PRCA ไม่ได้เกิดกับผู้ใช้ทุกราย และอาจใช้เวลานาน 12-24 เดือนกว่าจะเกิดอาการนี้ หากผู้ป่วยคนใดที่ไม่เกิดอาการนี้ในช่วงเวลาการใช้ดังกล่าวก็มักจะไม่เกิดอาการนี้ ที่สำคัญ ผู้ป่วยที่ใช้ยานี้อย่างต่อเนื่องอาจได้รับยาจากผู้ผลิตหลายราย เนื่องจากสถานพยาบาลอาจจัดซื้อจัดหายามาจากผู้ผลิตต่างรายตามการประมูลจัดซื้อที่ได้ ทั้งนี้การใช้ยาในผู้ป่วยจึงอาจไม่สามารถจะติดตาม (traceability) ได้ว่า หากอาการ PRCA เกิดขึ้นแล้ว เกิดขึ้นมาจากผลิตภัณฑ์ของผู้ผลิตรายใด ทำให้การสรุปสาเหตุที่แท้จริงของปัญหานี้ว่ามาจากผลิตภัณฑ์ใดจึงทำได้ยากในทางปฏิบัติ

ด้วยเหตุนี้การติดตาม เฝ้าระวัง และจัดการความปลอดภัยหรือความเสี่ยง (Risk Management Plan: RMP) จากการใช้ยาอีโปตินของทุกบริษัทที่จำหน่ายในท้องตลาดด้วยกลไกหรือมาตรฐานเดียวกัน จึงน่าจะเป็นทางออกที่ดีประการหนึ่งในการพิสูจน์ไปข้างหน้าว่า ปัญหา PRCA สัมพันธ์กับผลิตภัณฑ์ของบริษัทใดบริษัทหนึ่งหรือไม่ ทั้งนี้ต้องมั่นใจว่า การจัดโครงร่างแผนบริหารจัดการความเสี่ยง (protocol) จะมีมาตรฐานและความรัดกุมเพียงพอที่เมื่อนำไปสู่การปฏิบัติแล้วจะช่วยให้สามารถจัดการความเสี่ยงที่จะเกิด PRCA ได้จริง และเชื่อมโยงได้กับผลิตภัณฑ์ที่ใช้ และเพื่อให้มีมาตรฐานการดำเนินการแบบเดียวกันควรใช้โครงร่างแผนจัดการความเสี่ยงมาตรฐานเดียวกัน ซึ่งหน่วยงานภาครัฐอาจร่วมกับภาคเอกชนช่วยกันจัดทำและนำมาใช้บังคับกับการเฝ้าระวังผลิตภัณฑ์ของทุกบริษัท มิฉะนั้น หากให้แต่ละบริษัทดำเนินการจัดทำแผนจัดการความเสี่ยงของแต่ละบริษัทขึ้นมาเองอาจเกิดความหลากหลายในคุณภาพมาตรฐานการเฝ้าระวังและการจัดการความเสี่ยง ตลอดจนความเข้มงวดในการจัดเก็บข้อมูล จนอาจไม่สามารถหาข้อสรุปอย่างน่าเชื่อถือได้ ดังนั้น จึงควรเร่งให้มีการจัดทำโครงร่างแผนบริหารจัดการความเสี่ยงมาตรฐานและนำไปบังคับใช้โดยเร็ว

ดังนั้น ในเบื้องต้นการวางแผนจัดการป้องกันและเฝ้าระวังปัญหาการเกิด PRCA และสร้างความเชื่อมั่นในการใช้ผลิตภัณฑ์ยาอีโปตินที่ได้รับการอนุมัติขึ้นทะเบียนจากสำนักงาน อย. แล้ว ควรมุ่งเน้นไปที่การตรวจสอบคุณภาพของผลิตภัณฑ์ยาทุกรุ่นการผลิตก่อนปล่อยให้มีการวางจำหน่ายได้ และการบังคับใช้มาตรฐานแผนการจัดการความเสี่ยงกับผลิตภัณฑ์อีโปตินของทุกบริษัท นอกจากนี้บุคลากรทางการแพทย์ควรตระหนักและให้ความใส่ใจเป็นพิเศษกับการบริหารยาอีโปตินด้วยการฉีดเข้าใต้ผิวหนัง เพราะมีหลักฐานว่ามีความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับการเกิด PRCA เมื่อเปรียบเทียบกับการใช้ยาด้วยการฉีดเข้าหลอดเลือดดำ อาจกำหนดให้มีการแก้ไขเอกสารกำกับยาให้แสดงข้อความคำเตือนดังกล่าวโดยใช้ตัวอักษรขนาดใหญ่เป็นพิเศษ และอาจตีกรอบให้เห็นชัด เพื่อช่วยให้บุคลากรทางการแพทย์ที่เกี่ยวข้องได้ตระหนัก และหากทำได้ พยายามหลีกเลี่ยงการบริหารยาในผู้ป่วยด้วยการฉีดเข้าใต้ผิวหนัง หากไม่สามารถทำได้ต้องแจ้งเตือนผู้ป่วยให้เฝ้าสังเกตอาการที่อาจบ่งชี้ว่านำไปสู่การเกิด PRCA ซึ่งมีความร้ายแรงและอาจนำไปสู่การเสียชีวิตได้

อย่างไรก็ตาม ผู้อ่านบางท่านอาจมีข้อสงสัยว่ามาตรการของกระทรวงสาธารณสุขในการออกคำสั่งให้มีการทบทวนทะเบียนยาอีโปตินทั้งชนิดแอลฟ่าและบีต้าที่กล่าวมาข้างต้นจะช่วยแก้ไขปัญหาหรือป้องกันการเกิด PRCA ได้หรือ ในขณะที่ยังไม่มีหลักฐานเชิงประจักษ์ว่าการเกิด PRCA เกิดกับผลิตภัณฑ์เป็นการเฉพาะ กระบวนการทบทวนดังกล่าวจะช่วยแก้ปัญหาได้ตรงจุดหรือไม่ และการทบทวนทะเบียนตำรับนั้นจะทบทวนในลักษณะใด

ในประเด็นนี้ผู้เขียนขอให้ข้อมูลเพิ่มเติมว่า การทบทวนทะเบียนตำรับที่ว่านั้นหมายถึงการให้ผู้ประกอบการตัดสินใจว่าจะขึ้นทะเบียนผลิตภัณฑ์ของตนในรูปแบบยาชีววัตถุใหม่ที่ใช้ข้อมูลการทดสอบของตนเองทั้งหมด ทั้งด้านคุณภาพ ความปลอดภัย และประสิทธิผล ซึ่งได้มาจากผลการศึกษาทั้งที่ไม่ได้ทำในมนุษย์และที่ทำในมนุษย์ ตามข้อกำหนดการยื่นข้อมูลแบบใหม่ที่แนบท้ายคำสั่ง ช่องทางนี้คือ ช่องทางที่เรียกว่าการขึ้นทะเบียนแบบใช้ข้อมูลของบริษัทตนเองทั้งหมด หรือ Standalone registration ที่ผู้เขียนได้นำเสนอไปในบทความก่อน ๆ แล้ว หรือจะขึ้นทะเบียนแบบยาชีววัตถุคล้ายคลึง (biosimilar approach) โดยมีรายละเอียดการทดสอบเฉพาะที่ต้องดำเนินการตาม “แนวทางเฉพาะในการประเมินยา epoetin แบบชีววัตถุคล้ายคลึง” ที่แนบท้ายคำสั่งกระทรวงฯ พร้อมกับแบบฟอร์มข้อกำหนดการยื่นส่งข้อมูล โดยความเห็นส่วนตัวผู้เขียนเชื่อว่า ผู้ประกอบการส่วนใหญ่น่าจะเลือกขึ้นทะเบียนในช่องทางแรกคือ การขึ้นทะเบียนแบบ Standalone เพราะผลิตภัณฑ์อีโปตินที่มีในขณะนี้ที่ไม่ใช่ยาต้นแบบมีลักษณะการพัฒนาแบบ Non-innovator intended copies biologic product มาตั้งแต่ต้น จึงมีข้อมูลที่ต้องการจะยื่นส่งอยู่แล้ว แต่ต้องจัดให้มีรูปแบบและปริมาณข้อมูลตามข้อกำหนดใหม่ และอาจมีส่วนต้องศึกษาข้อมูลเพิ่มเติม จึงไม่น่าจะมีบริษัทใดมายื่นขึ้นทะเบียนแบบยาชีววัตถุคล้ายคลึง เพราะหากจะพัฒนายาอีโปตินแบบยาชีววัตถุคล้ายคลึงต้องอยู่ในแผนการวิจัยและพัฒนามาตั้งแต่ต้น ในขณะที่การขึ้นทะเบียนแบบยาชีววัตถุคล้ายคลึงเพิ่งจะเริ่มมีในครั้งนี้ ที่สำคัญการขึ้นทะเบียนแบบนี้เกี่ยวโยงกับการเลือกตัวผลิตภัณฑ์อ้างอิงที่จะใช้ ต้องมีการสกัดตัวยาสำคัญออกจากผลิตภัณฑ์อ้างอิง และทำการทดสอบที่เรียกว่า comparability exercise อย่างเป็นลำดับขั้นมาโดยตลอด ทั้งระดับตัวยาสำคัญและผลิตภัณฑ์ยา ระยะเวลาในการศึกษาเปรียบเทียบต่าง ๆ น่าจะมากกว่า 3 ปี และไม่น่าจะเป็นไปได้ที่จะจัดหาข้อมูลตามที่กำหนดได้ภายในเวลาเพียง 1 ปี ตามที่คำสั่งกระทรวงฯ ระบุ เว้นแต่จะเป็นการขอขึ้นทะเบียนใหม่ครั้งแรกของยาอีโปตินที่พัฒนาในรูปแบบยาชีววัตถุคล้ายคลึง กรณีนี้ก็นำข้อมูลที่มีอยู่มาขึ้นทะเบียนได้เลย   

ในลักษณะดังกล่าว การทบทวนทะเบียนตามคำสั่งกระทรวงฯ จึงอาจมิได้มุ่งหมายไปที่การแก้ปัญหาการเกิด PRCA โดยตรงเฉพาะหน้า แต่น่าจะมุ่งไปที่การสร้างมาตรฐานด้านคุณภาพให้เกิดกับทุกผลิตภัณฑ์อีโปตินที่อยู่ในประเทศไทย เพราะการขึ้นทะเบียนที่ผ่านมาอาจเกิดขึ้นมานานจนมาตรฐานคุณภาพมีความหลากหลายได้ การทบทวนทะเบียนในครั้งนี้จึงช่วยรับประกันมาตรฐานคุณภาพเดียวกันของยาอีโปตินจากทุกบริษัท และช่วยสร้างความมั่นใจในการใช้ยาของบุคลากรทางการแพทย์มากขึ้นนั่นเอง

แล้วพบกันใหม่ในฉบับปักษ์หลังของเดือนพฤศจิกายนครับ